תאים, המטריצה החוץ-תאית והממשק ביניהם
ברמת המיקרו-מבנה (microstructure), רקמה של יצורים רב-תאיים כוללת שני רכיבים עיקריים: התאים עצמם, שבהם התמקד באופן מסורתי רוב המחקר הביולוגי, והחומר שנמצא מחוץ לתאים וביניהם שנקרא, 'המטריצה החוץ-תאית' (Extracellular Matrix – ECM). במאמר זה אשתמש בצורה המקוצרת של המונח הלועזי, 'מטריצה'.
המטריצה החוץ-תאית היא המיקרו-סביבה אשר מדביקה ומאחדת את התאים והאיברים של יצורים רב-תאיים. היא חיונית להתפתחות הצורה המבנית שלהם (מורפוגנזה), ובהמשך מספקת פיגומים פיזיים חיוניים לרקמות כדי לשמר את צורתן כנגד כוח הכבידה ועומסים אחרים. ללא המטריצה, יצורים רב-תאיים לא יכלו להתקיים, צמחים לא היו מסוגלים לצמוח לגובה, ובעלי חיים לא יכלו לשחות, ללכת, או לעוף. לכל רקמה יש מטריצה עם מרכיבים ייחודים משלה שנוצרת במהלך התפתחות הרקמות באמצעות דיאלוג דינמי – ביוכימי וביופיזי – בין מרכיבי התאים השונים לבין המיקרו-סביבה התאית והחלבונית שמתפתחת. המטריצה עשויה להתאפיין בתכונות חומר של ג'ל רך (כגון, הגוף הזגוגי של העין), כחבל סיבי נוקשה וחזק (כגון, גידים ורצועות), יריעות וגליונות אלסטיים רכים (כגון, פאשית השריר), או חומר מרוכב וקשה (כגון, עצמות השלד, שיניים).
יחס נפח המטריצה לעומת נפח התאים ברקמה משתנה מפחות מ 1:10 (כגון, בשרירים) ועד ליותר מ10:1 (כמו בגידים, סחוס ועצם), בהתאמה. במשך שנים רבות, המטריצה נחשבה כ'חומר יסוד' לא פעיל יחסית, שתפקידו הבלעדי הוא אריזה. אולם, כיום ברור שהמטריצה הרבה יותר מורכבת ממה שנחשב בעבר ושיחסי הגומלין בין התאים לבינה הם אחד ממנגנוני הבקרה של התנהגות התא.
תפקידיה העיקריים של המטריצה החוץ-תאית
- שומרת על צורתו של הגוף.
- ממלאת חללים בין תאים.
- משמשת מצע להיצמדות וגדילה של תאים, וחיץ המבודד בין הרקמות.
- מספקת אותות המשנים את התנהגות התא.
- מספקת רמזי ניווט לתאים נודדים.
- שומרת על מאמצים מכניים גדולים במהלך תנועה.
- מעניקה מסגרת מבנית ומכנית יציבה אך כזו שבאופן קבוע עוברת שיחזור.
- הכרחית עבור התפתחות העובר, ושיפוץ רקמות בבוגר.
בצמחים, המטריצה מופיעה בעיקר כדפנות תא, ואילו ברקמות בעלי חיים היא מופיעה בשתי צורות עיקריות:
מטריצה סטרומלית (stromal matrix). המטריצה הסטרומלית קשורה לרקמות חיבור ולרוב עשויה סיבים, במיוחד ברקמות הנתונות תחת עומסים כגון, דפנות עורקים, גידים, סחוסים ועור. מטריצה סטרומלית מסוימת עוברת מינרליזציה ויוצרת עצם.
ממברנת בסיס (basement membrane). ממברנות בסיס הן שכבות דקות שמונחות בבסיס יריעות של תאי אפיתל. ממברנת הבסיס מפרידה את רקמת האפיתל מרקמות חיבור שמונחות בבסיסה.
המיקרו-סביבה של המטריצה כוללת גם, תאי גלייה, אפיתל, שומן, כלי דם, שרירים חלקים ותאי מאסט, המוטמעים ברשת סיבית תומכת ומורכבת של חלבונים. תערובת הרכיבים המולקולריים השונים והרבים משתנים בין אורגניזמים, בין הרקמות של אותו אורגניזם, ולעיתים גם בהתאם לגיל ההתפתחותי. המורכבות של המיקרו-סביבה משתדרגת באמצעות מולקולות מטריצה רבות המתפקדות כמאגר של מולקולות רבות אחרות, כולל, גורמי גדילה, ציטוקינים ואנזימים, אשר הזמינות היחסית שלהם מוסדרת כאשר מתעורר הצורך בשיחזור נמרץ של המטריצה כמו בתהליך של ריפוי פצעים. חשיבותה של המטריצה מתוארת היטב על ידי מגוון רחב של תסמונות שנובעים מליקויים גנטיים של חלבונים במטריצה.
המבנה הפנימי של המטריצה מאורגן ביותר. הארגון נובע בחלקו ממאפייני המולקולות המרכיבות אותה, ובחלקו מפעילויות התאים המייצרים אותה. תאים המשובצים במטריצה מתקשרים איתה בעיקר באמצעות מולקולות קולטן ייחודיות. אותן מולקולות מאפשרות לתאים להיצמד למטריצה ועשויות גם לאותת על נוכחותם של רכיבי מטריצה מסוימים בתוך התא, ובכך לאפשר למטריצה לבקר את התנהגותו. המטריצה אינה מבנה סטטי, אלא היא עוברת שיפוץ כל הזמן באמצעות התאים בתוכה ומסביבה, באמצעות יצירה של רכיבי מטריצה, ובאמצעות פירוק אותם רכיבים על ידי אנזימים מפרקי חלבון.
המטריצה החוץ-תאית משמשת לא רק פיגום מבני עבור תאים ומסגרת מכנית שמייצבת את הרקמה, אלא יש לה גם השפעה עמוקה על ויסות התנהגות התא כולל, שגשוג (התרבות), גדילה, התמיינות, תנועתיות, נדידה, חילוף חומרים, והישרדות.
תאים מסוגלים לחוש את המיקום המרחבי שלהם באמצעות אינטראקציות ספציפיות עם המטריצה, כמו גם עם תאים סמוכים. מגעים אלה חיוניים לתחזוקת התאים; העדר אינטראקציה של תאים-מטריצה מוביל למעשה לצורה מסוימת של מוות תא שנקרא אנויקיזיס (anoikis). ההומאוסטזיס של רקמות (שמירה על איזון/יצוב הסביבה הפנימית) מובטח על ידי איזון יחסי בין התאים לבין המטריצה החוץ-תאית שלהם. שיבוש של האיזון המסובך הזה יכול לגרום להתפתחות של מצב פתולוגי.
תמונה 1. תא פיברובלסט, אחד הייצרנים המרכזיים של המטריצה החוץ-תאית.
הרכב מולקולרי, ייצור וארגון המטריצה החוץ-תאית בבעלי חיים
המטריצה של בעלי חיים מורכבת בעיקר מגליקופרוטאינים (תרכובות של חלבון הקשור בקשר קוולנטי לשרשראות קצרות של רב-סוכרים, לרוב עם חומצה סיאלית בקצותיהם), ופרוטאוגליקנים (סוג מיוחד של חלבון הקשור לקבוצות רב-סוכרים רבות), שרבים מהם מסוגלים להיקשר לאתרים ספציפיים על גליקופרוטאינים אחרים במטריצה כך שהיא הופכת לג'ל מאגד מאד. בנוסף, ידוע על כ-100 רכיבים שונים ויותר מכך, אם כוללים בספירה את גורמי הגדילה שאינם חלק מבני של המטריצה, אך נקשרים אליה.
גליקופרוטאינים ופרוטאוגליקנים דומים במבנים שלהם ונבדלים רק בתוכן הפחמימתי, שנמוך משמעותית בגליקופרוטאינים (פחות מ10%, בהשוואה ל10-95% בפרוטאוגליקנים).
הגליקופרוטאינים הפונקציונליים החשובים ביותר במח"ת הם:
- קולגן ואלסטין– בעיקר מבנה.
- פיברונקטין ולמינין– בעיקר הידבקות.
גליקופרוטאינים אחרים של המח"ת הם נידוגנים (nidogens), טנצינים (tenascins), ופיביולינים (fibulins) (ראו להלן).
קולגן
תמונה 2. הסליל המשולש של מולקולת הקולגן.
קולגנים הם החלבונים העיקריים של המטריצה החוץ-תאית. הם מהווים כ-25% מסה"כ תכולת החלבונים בגוף האדם, וכוללים משפחה גדולה של לפחות 29 סוגים. רובם מבוססים על מבנה המכונה הסליל המשולש: סליל הדוק שכולו מסולסל ימינה, ומורכב משלוש שרשראות קולגן יחידניות, כאשר לכל שרשרת יחידנית יש מבנה של סליל המסולסל שמאלה. רצף שרשראות האמינו של אותם חלקים בשרשרת הקולגן הכלולים בסליל המשולש הוא יוצא דופן. בשל האופן שבו הסליל המשולש חתוך, כל חומצה אמינית שלישית פונה כלפי מרכז הסליל במקום בו יש חלל קטן ביותר. רק החומצה האמינית הקטנה ביותר, גליצין, יכולה להתאים לחלל הקטן הזה, כך שלכל החלקים יוצרי הסליל המשולש של הקולגן יש שארית גליצין בכל חומצה אמינית שלישית. כחמישית מיתר החומצות האמיניות מורכבות מפרולין ומהידרוקסיפרולין, אשר מסוגלות לייצר קשרי מימן המייצבים את המבנה הסלילי. ישנם סוגי קולגן המכילים גם דומיינים לא-קולגניים שלא יוצרים סלילים משולשים (דומיין=מתחם. מושג בביוכימיה המתאר רכיב במבנה השלישוני של חלבון). הרכיב הפחמימתי בחלבוני קולגנים מיוצגים ע"י חד-סוכרים ודו-סוכרים.
שלא כמו פרוטאוגליקנים, חלבוני קולגן מתנגדים לכוח מתיחה שפועל על הרקמה, בעוד שפרוטאוגליקנים מתנגדים לכוח דחיסה. קולגנים מופרשים ע"י תאי מטריצה, ביניהם: פיברובלסטים, אוסטאובלסטים (עצם), כונדרובלסטים (סחוס), ותאים רבים אחרים.
קולגנים מיוצרים באמצעות מסלול הפרשה רגיל, אך עוברים שינוי ברשת האנדופלזמטית ובמערכת גולג'י כך שפרולינים רבים עוברים הידרוקסילציה והופכים להידרוקסיפרולינים. שרשראות הקולגן עוברות ייצוב נוסף באמצעות קשרים דו-גפרתיים, וכן פחמימות מורכבות מתווספות לאזורים שאינם סליל משולש של המולקולות. התאים אינם מפרישים קולגן בצורה ישירה, אלא מפרישים קדם-מולקולות גדולות המכונות פרו-קולגן בעלות דומיינים 'נוספים' בכל קצה פפטידי של הקולגן הבוגר. דומיינים אלה נחתכים מחוץ לתא באמצעות אנזימים ספציפיים, וברגע ששרשראות הקולגן משתחררות מהם, הן נקשרות זו לזו ויוצרות סיבונים (פיברילים), אשר מתיישרים זה עם זה ויוצרים סיבים גדולים יותר.
תמונה 3. שלבים בייצור סיב הקולגן.
קולגן מסוג 1, 2, ו3, מהווים כ90% מכלל הקולגן בגוף, ויוצרים סיבונים חזקים (למשל, בגידים). הסיבונים בתורם ממשיכים להתאגד לסיבי קולגן בעלי קוטר של מספר מיקרומטרים.
במציאות, רוב הסיבונים היחידניים מורכבים מתערובת של הקולגנים מסוג 1, 2, ו3, ועשויים לכלול גם כמות קטנה של יתר הקולגנים הסיבוניים (לדוגמה, קולגן מסוג 5 ו-11), וכן סיבונים עוטפים של קולגן סוג 9, 12, ו14 אשר משנים את המאפיינים של דביקות וגלישה. על אף שסוגי קולגן אלו מאפיינים רקמות חיבור, ממברנות הבסיס של רקמת אפיתל בדרך כלל כוללות סוג קולגן שונה לגמרי, קולגן סוג 4, היוצר ג'ל תלת-ממדי ולא סיבים. בניגוד לסוגי קולגן שכיחים אלו, סוגים מסוימים אחרים מבוטאים רק במספר מקומות קטן בגוף.
אלסטין (Elastin)
חשוב שרקמות הגוף ירתעו חזרה לצורתן המקורית לאחר עיוות מכני של כוחות מתיחה; רקמות שבהן יכולת זו חיונית במיוחד הן, עורקים ועור. הרבה מהאלסטיות החיונית מושגת באמצעות רשת אקראית של סיבים אלסטיים המשובצים במטריצה. התכונות המכניות של סיבים אלו תלויות בחלבון האלסטין. קיים הבדל בולט בין המאפיינים המכניים של סיבי הקולגן הקשיחים, לבין הרשת האלסטית הגמישה של סיבי אלסטין.
אלסטין מיוצר ומופרש כמולקולת-קדם מסיסה, טרופו-אלסטין, אשר יוצרת סיבים אלסטיים בשילוב עם רכיבי מטריצה אחרים, במיוחד פיברילין 1 ו 2 המצפים את הסיבים האלסטיים. הסיבים מיוצבים על ידי האנזים לייזיל אוקסידאז (lysyl oxidase), אשר עושה דה-אמיניזציה לחומצות אמיניות ספציפיות של לייזין במולקולת האלסטין ומאפשר לסיבים להיות מחוברים בקשרי-צילוב (crosslinks) באמצעות קשרים קובלנטים.
פיברונקטין (Fibronectin)
המטריצה החוץ-תאית מכילה מכיל מספר חלבוני הידבקות לא-קולגניים. התכונות המאפיינות שלהם מתבטאות בדומיינים שמסוגלים באופן ספציפי להיקשר לקולטנים על פני התא. הרכיב החיוני בדומיינים אלו הוא רצף חומצות האמינו ארגינין-גליצין-חומצה אספרטית (RGD).
פיברונקטין הוא אחד הגליקופרוטאינים הדביקים שמאפשרים את הידבקות התאים למטריצה. פיברונקטין מופרש ע"י תאים מסוגים שונים, כולל פיברובלסטים ותאי אפיתל. ישנם לפחות 20 איזופורמים של פיברונקטין בגוף האדם. מולקולות פיברונקטין שהופרשו מתאספות ויוצרות סיבונים במטריצה. קולטני אינטגרינים על פני התא יוזמים ייצור פיברונקטין. חלק מסוים של פיברונקטין בצורה של סיבונים מקושר עם פני התא. פיברונקטין במצב מסיס נמצא בדם וברקמות ביולוגיות זורמות אחרות.
לפיברונקטין יש מספר דומיינים אשר מסוגלים להיקשר ספציפית לתאים וגם למולקולות אחרות במטריצה, כגון, קולגנים והפארין (ההיקשרות החזקה ביותר היא לקולגן סוג 3).
למינין (Laminin)
תמונה 4. מבנה צלב טיפוסי של למינין.
למינינים הם גליקופרוטאינים גדולים של הידבקות, בעלי צורה טיפוסית של צלב, אשר מתווכים את ההתחברות של תאים לקולגן סוג 4 ובכך מאפשרים את האינטראקציה בין תאים לבין ממברנות בסיס.
למינינים מורכבים משלושה סוגי שרשראות שונים, הנקראים אלפא, ביתא וגמא. ישנם מספר סוגי שרשראות אלפא, ביתא וגמא, ואלה מסוגלות להתקשר ללא הבחנה ולייצר סוגים רבים של למינין. עד כה זוהו לפחות 15 סוגי למינין.
בדיוק כמו קולגן סוג 4 ופיברונקטין, חלבונים אלו הם מרכיב עיקרי של למינת הבסיס (basal lamina) (אחת משכבות ממברנת הבסיס). זוהי תשתית של רשת חלבונים עבור רוב התאים והאיברים. הלמינינים הם רכיב ביולוגי פעיל וחשוב של למינת הבסיס ומשפיעים על התמיינות, נדידה והידבקות של תאים.
נידוגן (Nidogen)
גליקופרוטאין גפרתי שנמצא בממברנות בסיס. הוא מסוגל להתקשר ללמינין ולקולגן סוג 4, ועל ידי זה לחבר ביניהם באמצעות קשרי-צילוב ליצירת רשת המהווה רכיב מרכזי בג'ל של ממברנת הבסיס.
טנצין (Tenascin)
משפחת חלבונים זו (tenascin-C, -X, -R, -W) יכולה לקשור פיברונקטין. עם זאת, שלא כמו פיברונקטין, לטנצינים יש תפקיד בהיצמדות תאים וגם בפרוק ההיצמדות של תאים אל המטריצה (de-adhesion), בהתאם לסוג התא. פונקציות שונות אלה מתווכות על ידי דומיינים שונים של הטנצין.
במקרים של פגיעה בשריר, למשל כתוצאה מאימון בעצימות גבוהה מדי (כיווץ אקצנטרי), תפקידו של טנצין-C במטריצה הוא פירוק מתחמים של מוקדי ההיצמדות של תאי השריר אל המטריצה. הסברה היא כי פעולה זו מאפשרת סביבה נוחה יותר עבור תנועת תאים, הישרדות תאים, ותיקון נזקים.
פיביולין (Fibulin)
יכול לקיים אינטראקציה עם רכיבי מטריצה רבים, כגון, מספר חלבוני ממברנת בסיס, פיברונקטין, פיברילין, ופרוטאוגליקנים, ויוצר מבנים סופר-מולקולריים בתוך המטריצה.
רטיקולין (Reticulin)
סיבים רטיקולריים (רשתיים) מורכבים מקולגן סוג 3. שלא כמו סיבי קולגן סמיכים וגסים, סיבים רשתיים יוצרים רשת רטיקולרית דקה. רשתות כאלה נפוצות ברקמות שונות ויוצרות מסגרות תמיכה בכבד, באיברים לימפואידיים, אנדותל בנימים, ובסיבי שריר.
פיברילין (Fibrillin)
פיברילין 1 ו-2 הם שני חלבונים דומים מאד המייצרים מיקרו-סיבונים עדינים ברקמות חיבור. מיקרו-סיבונים אלו בונים פיגום שעל גבו מונח האלסטין עבור סיבים אלסטיים, והם עשויים למלא תפקידים אחרים פחות מובנים בייצוב המטריצה.
הידרוקסיאפטיט (Hydroxyapatite)
עצמות השלד הגרמי מורכבות ממטריצה ייחודית ביותר המורכבת מקולגנים וחלבונים אחרים המשובצים במטריצה מינרלית של הידרוקסיאפטיט. שקיעתו של המינרל הזה מבוקרת על ידי מספר חלבונים, כגון, אוסטאוקלצין ואוסטאונקטין, אשר מיוצרים על ידי תאי עצם מיוחדים, האוסטאובלסטים.
פרוטאוגליקנים (PGs – Proteoglycans)
פרוטאוגליקנים הם סדרה מגוונת של מולקולות אשר מתאפיינת בפחמימות מורכבות גדולות מאד שמחוברות בקשר קוולנטי לליבת חלבון (core protein), כאשר מסת החלק הפחמימתי מהווה עד כדי 95% מהמסה הכוללת.
הפחמימות המורכבות נקראות באופן כללי, גליקוזאמינוגליקנים (GAGs). ישנם מספר סוגי ליבת חלבון, וסוגים רבים של GAGs. מולקולות ה GAGs מסווגות למשפחות שונות. לדוגמה, הפארין, הפראן סולפאט, כונדרוטין סולפאט, דרמטאן סולפאט, קרטאן סולפאט, והילורונאן (שנמצאת במצב חופשי, ואינה מחוברת לחלבון), אך בתוך כל אחת מן המשפחות הללו יש שונות מפורטת הרבה יותר של רצפי סוכר מדויקים. כל ליבת חלבון מסוגלת לשאת מגוון של GAGs, וליבות שונות עשויות לשאת אותו סוג של GAG.
ליבות החלבון של פרוטאוגליקנים מיוצרות במסלול ההפרשה הרגיל ברשת האנדופלזמטית ואז הן עוברות למנגנון גולג'י של התא, במקום שבו מעט משאריות החומצה האמינית שלהן, סרין, מתחברות באמצעות האנזים קסילוז ליצירת שרשראות GAGs ארוכות. ברוב הפרוטאוגליקנים, לשרשראות אלה נוספת מולקולת גפרית (סולפאט) על ידי אנזימי סולפוטראנספראז. קבוצות הגפרית מעניקות לGAGs מטען חשמלי שלילי.
הודות לתכונת ההידרופיליות (אוהבי מים) הגבוהה שלהם, ה- GAGs תופסים נפח גדול ברקמות, ויוצרים סוגים של ג'ל רווי מאד שגורם לאפקט טורגור ברקמות שמעניק להן תפיחות, עמידות וכושר התאוששות בעיקר כנגד העיוות המכני של כוחות דחיסה. לדוגמה, סחוס מפרקי יכול להתנגד ללחצים מכניים של 100 אטמוספירות.
פרוטאוגליקנים יכולים ליצור מכלולים פולימריים ענקיים במטריצה, ומלבד לספק טורגור לרקמות, הם יכולים גם להתחבר לחלבוני מטריצה אחרים וליצור מבנים מורכבים, כגון, ממברנות בסיס.
פרוטאוגליקנים, כגון, הפראן סולפאט, מסוגלים להתחבר ולקיים אינטראקציה עם מגוון חלבונים, כולל גורמי גדילה, רכיבי מטריצה מסוימים, ומולקולות אחרות. הפראן סולפאט יכול להיות מעורב באיתות תוך-תאי כקולטן שנמצא על פני התא או כקולטן משנה כדי לאפנן מסלולי התמרת אותות ייחודיים. לדוגמה, סינדיקאנים (syndecans), המהווים נציגים ממשפחת ההפראן סולפאט, ממלאים תפקיד כקולטני משנה עבור גורמי גדילה בשיתוף עם קולטני אינטגרינים על פני התא ומעורבים בוויסות של הידבקות התא למטריצה ובנדידת התא.
דוגמאות לפרוטאוגליקנים במטריצה החוץ-תאית:
- אגרקאן – אחראי ל10% ממשקל הסחוס המפרקי ויוצר ג'ל שבתוכו משובצים סיבי קולגן.
- לומיקאן – יוצר ג'ל שמסייע לשקיפות הקרנית.
- נוירוקאן – נראה כי הוא מנחה עצבים מתפתחים ליעדם כאשר מערכת העצבים מחוותת את עצמה בתקופת העוברות.
- פיברומודולין – נראה כי הוא מעכב התקבצות של סיבוני קולגן.
- פרלקאן – יוצר מסנן דמוי-ג'ל בממברנות בסיס.
אנזימי פירוק של המטריצה החוץ-תאית (MMPs)
אנזימי פירוק של המטריצה (מטריקס מטאלופרוטאינאזות – MMPs) מהווים משפחה גדולה של אנזימים מפרקי חלבון (פרוטאוליטים), שכולם מכילים יוני מתכת (אבץ וסידן) לשם פעילותם, וכולם ממיסים חלבונים שונים של המטריצה, כגון, קולגן. רכיבי מטריצה מסוימים שהופרשו יכולים להפעיל MMPs אחרים, ובכך להתחיל מפל אירועים של הרס המטריצה. זוהי חוליה חשובה המאפשרת לתאים לפסל ולעצב את סביבתם.
לפעולות ה-MMPs, המכוונות להרס המטריצה, יש פעילות-נגד המבוצעת על ידי מעכבי מטאלופרוטאינאזות של הרקמה (TIMPs– Tissue Inhibitors of MMPs). השיעור הכללי של הרס המטריצה נקבע בגדול על ידי האיזון בין ה-TIMPs לבין ה-MMPs המשובצים בתוכה.
קולטני מטריצה, הספציפיות והאינטראקציות חוצות הממברנה שלהם
תאים אינם פשוט צפים או נחים על המטריצה שלהם, הם נקשרים לרכיבים ספציפיים שלה באמצעות קולטנים שהם נושאים על גבי הממברנה שלהם. קיימים סוגים שונים של קולטנים; חלקם כולל פרוטאוגליקנים שבהם ליבת החלבון חוצה את ממברנת התא (טרנס-ממברנלית) ונושאת שרשראות GAGs המסוגלות להיקשר על ידי רכיבי מטריצה. כמה מהקולטנים כוללים לקטינים שמחוברים לממברנה (membrane bound-lectins- חלבונים שנקשרים לקבוצות פחמימה במטריצה), אך הקולטנים החשובים ביותר במטריצה החוץ-תאית של תאי בעלי חיים הם חלבונים ממשפחת האינטגרינים.
אינטגרין (Integrin)
תמונה 5. אינטגרינים חוצי-ממברנה.
חלבונים אלה פועלים כמתווכים שבאמצעותם המאפיינים המכניים של שלד התא יכולים להתקשר למאפיינים המכניים של המטריצה. הם מתקיימים כהטרודימרים (מולקולה שמורכבת משתי יחידות פשוטות יותר, ובמקרה זה הן אינן זהות) של שני פפטידים חוצי ממברנה: שרשרת אינטגרין-אלפא, ושרשרת אינטגרין-ביתא. קיימות גרסאות שונות רבות של שרשרות האלפא והביתא, ופרטי ההתקשרות המדויקים של אינטגרין הטרודימר נקבעים על סמך טבע שרשרות האלפא והביתא שלו. למשל, אינטגרין אלפא1-ביתא1 פועל כקולטן לפיברונקטין, ואילו אלפא6-ביתא1 הוא קולטן ללמינין.
אינטגרינים שלא התחברו למטריצה מפעפעים בחופשיות על ממברנת התא, אך ברגע שנקשרים אליה, הם מתקבצים על פני התא וגורמים ליצירת רובד חלבוני (פלאק) על פני השטח הציטופלזמיים של האינטגרין (כלומר, בצד הפנים-תאי של הממברנה). הרובד כולל חלבונים כגון, טאלין (Talin) ופאקסילין (paxillin), ואלה בתורם, מתחברים לקור זעיר (מיקרופילמנט) שנקרא, אקטין של שלד התא. מתחמי האינטגרינים ושלד התא נקראים מוקדי היצמדות (focal adhesions). בתאי אפיתל מתחמים אלה נקראים 'המידזמוזומים' ('hemidesmosome').
חשוב! האינטגרציה של שלד התא והמטריצה חיונית הן עבור התאים והן עבור המטריצה שמחוץ להם. תאים משתמשים באינטגרינים שלהם כדי 'לחוש' את ארגון המטריצה ולארגן את שלד התא הפנימי שלהם בהתאם. לחלופין, מתח שמיוצר על ידי שלד התא של תאים ומתוקשר למטריצה באמצעות אינטגרינים יכול לגרום לשקיעה של סיבי מטריצה חדשים לאורך קווי הכוח. באופן זה, ארכיטקטורת הרקמה יכולה להסתגל לדרישות המכניות הפועלות עליה.
מעורבות המטריצה בניידות של תאים (cell motility)
התפקוד של סוגי תאים רבים תלוי באופן מכריע ביכולתם לנוע, אם במהלך תקופת חייהם (למשל, מקרופאגים), או במהלך ההתפתחות העוברית (למשל, תאי הקשת העצבית, אשר נודדים מהצינור העצבי כדי לייצר צברי עצבים במקומות ספציפיים באזורים אחרים בגוף). תאי בע"ח גבוהים באופן כללי נעים על ידי 'זחילה' (למעט תאי זרע), והזחילה תלויה ביכולתו של התא להיצמד למטריצה החוץ-תאית שלו מספיק חזק כדי שיהיה מסוגל להפעיל כוח גרירה, אך לא חזק מדי שעלול לגרום לו להיצמד למקום אחד (כוחות הגרירה עצמם מגיעים משלד התא, שיוצרים קשרי צילוב עם המטריצה דרך מוקדי היצמדות). אחד מתפקידי המטריצה הוא, אפוא, לספק מצע היצמדות יעיל עבור נדידת תאים.
הוכחות רבות לחשיבותה הקריטית של המטריצה בנדידה הגיע מניסויי תרבית שבהם תאים מונחים על גבי מצעים בעלי דפוס מסוים, למשל, רצועות של פיברונקטין על רקע של פלסטיק.לעומת היכול של תאים ניידים, אברי ניידות של תאים (כגון, חרוטי גדילה עצביים), לנדוד היטב על פני פיברונקטין או למינין, הם נעים הרבה פחות טוב על גבי פלסטיק. דבר זה משקף היטב את ההבדל בדביקויות השונות של פני השטח, למרות שידוע כי קשה מאד למדוד באופן ישיר את ההיצמדות עצמה בין התא למטריצה. עם זאת, חשוב לזכור, כי בתאים חיים, איתות באמצעות אינטגרינים, כמו גם היצמדות באמצעות אינטגרינים, עשוי להסדיר ניידות של תאים.
תמונות: ,dreamstime ,wikimedia commons, pixabay
מקורות:
Extracellular Matrix – ECM, Jamie A Davies, University of Edinburgh, Edinburgh, Scotland, UK, 2001
Wikipedia
