רקע, בקצרה
הצלחת השיבוט של בעלי חיים והפיתוח שלאחר מכן של טכנולוגיית תכנות מחדש של תאים (Cell Reprogramming) היוו קפיצות קוונטיות במדע שכן הן הובילו להצערה של תאים (Cellular Rejuvenation) באמצעות תכנות מחדש ולהשקפה המתגבשת שהזדקנות היא תהליך אפיגנטי הפיך.
תיאוריית הנזק המצטבר של ה-DNA בהזדקנות מניחה שככל שבעלי חיים מזדקנים, מיני חמצן תגובתיים (ROS) רעילים, הנוצרים כתוצרי לוואי של המיטוכונדריה במהלך נשימה תאית, גורמים לנזק אקראי ומתקדם בגנים, דבר שמוביל לירידה בתפקוד התאים והגוף כולו.
המודל האפיגנטי של הזדקנות מניח שקיימים סימני הזדקנות אפיגנטיים שמתגברים עם הגיל, תהליך שמוביל לדיכוי מתקדם של ה-DNA (דיכוי גנים הוא כיבוי של גנים בודדים שתוצריהם נחוצים כדי לשמור על תפקוד התא, כגון ייצור של אנזימים חיוניים או קופקטורים) אשר בתורו גורם להפרעה בויסות ביטוי הגנים ולשיבוש תפקוד התא. מודל הנזק המצטבר של ה-DNA בהזדקנות לא מצליח להסביר את איפוס השעון הביולוגי בזמן התעברות. כלומר, כיצד אורגניזם חדש צעיר לחלוטין שאך נוצר אינו יורש כל תכונת הזדקנות מהוריו. כמו כן, הוא אינו מצליח להסביר את את המשך החיוניות של המינים עם חלוף אלפי שנים. לעומת זאת, המודל האפיגנטי של ההזדקנות מסביר את שתי התופעות הביולוגיות.
יישום ראשוני מתקבל על הדעת של הצערה במודל חי יהיה מניעת הזדקנות באנשים בוגרים ובכך חיסול של גורם סיכון מרכזי לפתולוגיות המתרחשות באחרית החיים. יתר על כן, מניחים כי הוא עשוי לאפשר הישג הדרגתי של הצערת הגוף כולו.
הגילוי של גורמי ימאנאקה
יש להניח כי בחלומותיו הורודים ביותר לא תאר לעצמו המדען היפני, שינְיָה ימאנאקה (Shinya Yamanaka), כאשר שהה במעבדתו הקטנה בבית הספר הרפואי של אוניברסיטת אוסקה סיטי בסוף שנות ה-1990, והיה צריך לטפל בכ-1,000 עכברים בכוחות עצמו, כי שני עשורים וקצת מאוחר יותר הוא ישמש יועץ מדעי בכיר למעבדות Altos, המיזם הביוטכנולוגי השאפתני שהושק בשבוע שעבר, אשר הניב את המימון הגדול ביותר אי פעם, 3 מיליארד דולר!
במקור היה ימאנאקה מנתח אורתופדי, אך בעצם שאף לחקור תכנות מחדש אפיגנטי של גנים הקשורים לסרטן בעכברים. שינויים אפיגנטיים והרגולציה שלהם קובעים את זהותו הפרטית של כל סוג תא באורגניזם. התמיינות של תאים (Cell differentiation) כרוכה בשינוי בפרופיל ביטוי הגנים המלווה בשינויים תורשתיים של חתימות אפיגנטיות בסוג התא המובחן. ההתמיינות בדרך כלל אינה הפיכה, ובכך מקנה החלטות על גורלו של תא ברגע שנקבע דפוס אפיגנטי שונה. אף על פי כן, נעשו ניסיונות שונים להפך את הגורל האפיגנטי של התמיינות התא חזרה למצב פלוריפוטנטי, כלומר, להשיב את היכולת להתמיין לכל סוג תא אחר, מצב שמאפיין תאי גזע בעובר, בעצם, לבצע סוג של "איתחול". הבסיס לכל אסטרטגיות הניסוי הללו הוא לתווך תכנות מחדש אפיגנטי, המאפשר המרה קבועה ושלמה של גורל התא.
פרופסור שינְיָה ימאנאקה (קרדיט: ויקיפדיה)
בשנת 2004 התמנה יאמאנקה לפרופסור באוניברסיטת קיוטו, יפן, וב-2006 הצליחה קבוצת מחקר בראשותו ליצור תאי גזע פלוריפוטנטים מושרים (תאי iPS) מתאים פיברובלסטים של עכבר. תאים אלה היו זהים לתאי גזע עובריים. שנה לאחר מכן, ב-2007 הצליחה קבוצת המחקר שלו ליצור לראשונה תאי גזע פלוריפוטנטים מושרים מתאים פיברובלסטים אנושיים שנלקחו מעור של אדם בוגר. במחקרו חשף ימאנאקה 24 גורמי תעתוק (transcription factors) שבתנאים הנכונים יכולים להפך תא גוף פשוט לתא פלוריפוטנטי. הוא המשיך לחקור כל אחד מגורמי התעתוק האלה וגילה כי אף אחד מהם אינו יכול לפעול בכוחות עצמו, אך השילוב של 4 גורמי תעתוק (c-Myc, Oct4, Sox2 ו-Klf4) לתאים בוגרים יכולים ליצור תאי גזע פלוריפוטנטים מושרים. הממצאים שינו את המחקר המדעי של תאי הגזע בכך שסיפקו מקור חדש לתאים דמויי תאי גזע עובריים ללא צורך בעובר אנושי. בשנת 2012 הוענק לימאנאקה יחד עם הביולוג הבריטי ג'ון גרדון פרס נובל על תגליותיו אלה. גורמי התעתוק שחשף נקראים על שמו: 'גורמי ימאנאקה' (OSKM).
תאי גזע שמקורם במטופל ויישומים רפואיים
הגילוי ב-2007 שניתן ליצור תאי גזע פלוריפוטנטים מושרים אנושיים פתח את הדלת להזדמנויות חסרות תקדים לספק תאים אנושיים פונקציונליים מרובים בכמויות גדולות. אחד מהיישומים הרפואיים הפוטנציאליים הוא בתחום הטיפול באמצעות תאים. השתלת תאים מובחנים שמקורם בתאי גזע פלוריפוטנטים מושרים הוכחה כמצליחה לגרום להחלמה תפקודית במודלים של מכרסמים של אנמיה חרמשית, מחסור בטסיות דם, מחלת פרקינסון, סכרת ופציעה בחוט השדרה. יישום רפואי חשוב לא פחות של תאי גזע פלוריפוטנטים מושרים הוא פיתוח תרופות. תאי גזע מושרים שמקורם במטופלים הוכחו כמודלים יעילים כדי להבין טוב יותר מנגנוני מחלה שונים ולסנן כימיקלים ונגזרות טבעיות לפיתוח תרופות יעילות. ישומים נוספים הם בתחומים המתפתחים של רפואה מחדשת/רגנרטיבית.
בשנים האחרונות, גורמי ימאנאקה הפכו למוקד של תחום מתפתח אחר: חקר ההזדקנות.
ובחזרה לזמננו..
ב-19 בינואר, 2022, המייסדים השותפים ריק קלאוזנר והנס בישופ השיקו בפומבי מיזם לחקר הזדקנות בשם מעבדות אלטוס Altos Labs, כאמור, עם מימון ראשוני של 3 מיליארד דולר ממשקיעים, כולל משקיע הטכנולוגיה יורי מילנר ומייסד אמזון, ג'ף בזוס. מעבדות Altos מסמנות את האחרון בפרץ של השקעות במיזמים המבקשים לייצר התערבויות אנטי-אייג'ינג על רקע מחקר בתכנות מחדש אפיגנטי.
על פי הפרסום הרשמי של Altos מדובר ב"מיזם ביוטכנולוגי חדש המוקדש לפיתוח הביולוגיה העמוקה של תכנות הצערת תאים (Cellular Rejuvenation Programming). המשימה היא לשחזר בריאות וחוסן של תאים כדי להפך מחלה, פציעה, ולקויות שעלולות להתרחש לאורך החיים. החברה יוצאת לדרך עם קהילה של מדענים, קלינאים ומנהיגים מובילים מהאקדמיה והתעשייה הפועלים יחד לקראת משימה משותפת זו." חברת Altos תתבסס בתחילה בארה"ב באזור מפרץ סן פרנסיסקו וסן דייגו, ובבריטניה בקיימברידג', עם שיתופי פעולה ביפן.
התהליך שנקרא תכנות מחדש חלקי (Partial Reprogramming) מורכב מהחלת גורמי ימאנאקה על תאים למשך מספיק זמן כדי להשיב לאחור את ההזדקנות התאית, להצעיר אותם ולתקן רקמות, אך מבלי לחזור לפלוריפוטנטיות.
A. תכנות מחדש של תאים מתרחש בשני שלבים: שלב מוקדם או סטוכסטי, ושלב מאוחר או דטרמיניסטי. הסברה היא כי הביטוי האנדוגני של גורם Sox2 מייצג את נקודת המעבר (קו מקווקו). רוב התאים יתחילו תכנות מחדש כאשר גורמי התכנות מחדש יוכנסו, אך מעטים ישלימו אותו. בשלב ביניים זה תאים נחשבים מתוכנתים מחדש באופן חלקי. נמצא כי ההסתברות לתכנות מחדש שלם תלויה בביטוי היחסי של Oct2 ל-Sox2, האיזופורם של Klf4 וגורמים נוספים. בהשוואה לאיזופורם הקצר יותר, שימוש באיזופורם הארוך יותר של KLF4 יגרום לכך שפחות תאים יתחילו את התכנות מחדש, אך יותר תאים ישלימו אותו.
B. תאי דם היקפי הם מקור תאים רצוי לתכנות מחדש. בסדרת התמונות על רצף זמן רואים תאי דם היקפי שעוברים תכנות מחדש. משמאל לימין, תאי דם היקפי לפני ההתמרה של תכנות מחדש, שבוע אחרי (תכנות מחדש חלקי), שבועיים אחרי (תכנות מחדש מלא) ו-4 שבועות אחרי. התכנות מחדש נמשך שבועיים, אך יש צורך בשבועיים נוספים של מעבר והערכה כדי לאשר את השלמת התהליך (Karagiannis,Yamanaka,2019).
"אני גאה מאוד שהוצעה לי ההזדמנות הזו של פעם בחיים להוביל חברה כה ייחודית עם משימה מהפכנית להפך מחלה", אמר האל בארון, המנכ"ל הנכנס של Altos. "ברור ממחקריו של שיניה ימאנאקה, ורבים אחרים מאז גילוייו הראשוניים, שלתאים יש את היכולת להצעיר, לאפס את השעונים האפיגנטיים שלהם ולמחוק נזקים ממגוון גורמי סטרס. תובנות אלו, בשילוב עם התקדמות גדולה במספר טכנולוגיות טרנספורמטיביות, נתן השראה ל-Altos לדמיין טיפולים רפואיים שבהם היפוך מחלה עבור מטופלים בכל גיל הוא דבר אפשרי."
"חברת Altos מבקשת לפענח את המסלולים של תכנות הצערה תאית כדי ליצור גישה חדשה לחלוטין לרפואה, כזו המבוססת על המושגים המתפתחים של בריאות תאית", אמר ריק קלאוזנר, המדען הראשי ומייסד החברה. "עבודה מחקרית יוצאת דופן במהלך השנים האחרונות שהחלה לכמת את הבריאות של תאים והמנגנונים שמאחוריה, יחד עם היכולת לתכנת מחדש תאים ורקמות ביעילות ובבטחה באמצעות מסלולי הצערה, פותחת את נקודת המבט החדשה הזו אל רפואת העתיד. Altos מתחילה עם רבים מהמדענים המובילים שיוצרים את המדע החדש הזה. ביחד, אנחנו בונים חברה שבה הרבה מדענים מהטובים בעולם יכולים לשתף פעולה פנימית וחיצונית ולפתח את המחקר שלהם במהירות, במשימה ובמיקוד של יזמות פרטית. הצלחתנו תהיה תלויה על תרבות של שיתוף פעולה אינטנסיבי, התלהבות ופתיחות."
פרנסס ארנולד, חברת מועצת המנהלים וחתנית פרס נובל, מאמינה כי "Altos מציעה מודל מחקר ופיתוח חדש לגמרי המכוון לבעיות האנושיות העתיקות ביותר, האטה ואף היפוך השפעות המחלה בסופו של דבר. הצוות המדהים הזה מוכן לגלות את סודותיה של בריאות תאית ולשנות את הדרך בה אנחנו חושבים על מחלות. עכשיו יותר מתמיד הגיע הזמן לבנות מחדש את הגישה שלנו לבריאות על ידי הבנה, האטה ואפילו היפוך של התהליכים המובילים למחלות ומוות".
המירוץ בעיצומו
מספר קבוצות, כולל אלו בראשות ויטוריו סבסטיאנו מאוניברסיטת סטנפורד, חואן קרלוס איזפיסואה בלמונטה ממכון סאלק (שהצטרף למעבדות Altos) ודיוויד סינקלייר מבית הספר לרפואה בהרווארד, הראו שתכנות מחדש חלקי יכול להפוך באופן דרמטי פנוטיפים הקשורים לגיל בעין, בשרירים וברקמות אחרות בתאי יונקים בתרבית ואפילו במודלים של מכרסמים על ידי מניעת שינויים אפיגנטיים הקשורים להזדקנות. תוצאות אלו עוררו עניין בתרגום תובנות ממודלים של בעלי חיים להתערבויות אנטי-אייג'ינג. "זהו מרדף שהפך כעת למירוץ", אומר דניאל אייבס, מנכ"ל ומייסד Shift Bioscience, שבסיסה באוניברסיטת קיימברידג', בריטניה.
"אנחנו משקיעים בתחום הזה [מכיוון] שזו אחת ההתערבויות הבודדות שאנו מכירים שיכולות לשחזר תפקוד צעיר במערך מגוון של סוגי תאים", מסביר ג'ייקוב קימל, חוקר ראשי בחברת הבת של Alphabet subsidiary Calico Life Sciences בדרום סן פרנסיסקו, קליפורניה. להתלהבות שותפה גם ג'ואן מאניק, ראשת מו"פ ב-Life Biosciences, שטוענת כי תכנות מחדש חלקי עשוי להיות "טרנספורמטיבי" בכל הנוגע לטיפול או אפילו מניעת מחלות הקשורות לגיל. Life Biosciences, סטארט-אפ שייסד במשותף דיוויד סינקלייר ב-2017, בוחן את יכולת ההתחדשות של שלושה גורמי ימאנאקה (Oct4, Sox2, Klf4).
למרות ש-Life Biosciences וכמה סטארטאפים אחרים חוקרים גורמי ימאנאקה במטרה להפך הזדקנות אנושית, הביולוגיה של הצערה על ידי תכנות מחדש נשארת חידתית וקשה לפיצוח, במקרה הטוב. "המחקרים הראשונים האלה הדגימו כמה תצפיות מדהימות", אומר קונרד הוכדלינגר ממכון תאי הגזע של הרווארד. "אבל יש צורך במחקר רב יותר כדי לחפור בתהליכים המולקולריים והמכניסטיים שמתרחשים." בהתחשב בכך שתאי גזע מושרים מתוכנתים מחדש באופן מלא יוצרים בקלות גידולים הידועים כטרטומות (teratomas), על המדענים לקבוע האם ניתן להשיב לאחור את השעון הביולוגי התאי בבטחה בבני אדם – דבר שאומר שהמירוץ למרפאה יהיה ככל הנראה מרתון ולא ספרינט.
הטכניקה של ימאנאקה, שיכולה אפילו לייצר תאי גזע צעירים מבחינה ביולוגית מתורמים בני מאה, נחקרה בהרחבה במהלך 15 השנים האחרונות. אלכסנדר מייסנר ממכון מקס פלנק לגנטיקה מולקולרית אומר שרוב התכנות מחדש של תאי גזע מושרים מסתכם בשכתוב סימנים אפיגנטיים – שינויים כימיים של הגנום, כגון, מתילציה של DNA והיסטון, שמשפיעים על אילו מהגנים יהיו פעילים או שקטים ושנוטים להשתנות ככל שהתאים מזדקנים. "אתה מוחק את כל החתימות האלה שנראות כמו הזדקנות או כל חתימה חריגה, ו[תאים] מתאפסים בעצם לאפיגנום הבסיסי 'המושלם' שלהם".
תכנות מחדש זה מחדש את תצורת הרשתות של ביטוי גנים, ובכך גורם להיפוך תכונות תא הקשורות לגיל. עם זאת, כמה חוקרים העלו השערה כי תכנות מחדש חלקי עשוי להפך את התאים לצעירים יותר מבלי לדחוף את התאים כל הדרך חזרה למצב עוברי לא מובחן.
בשנת 2016, איזפיסואה בלמונטה ועמיתיו שינו גנטית מודל עכבר של פרוגריה – מחלה גנטית נדירה ביותר הגורמת להזדקנות מואצת אשר נגרמת עקב מוטציה בחלבוני לאמין A – כדי לבטא את ארבעת גורמי הימאנאקה. הצוות שלו הסדיר את הביטוי של גורמים אלה על ידי טיפול בבעלי חיים בתרופה דוקסיציקלין (doxycycline), שתוכנתה כ'מתג' רגולטורי לשלוט בביטוי הגנים. המעבר המותנה הזה הוכח כחיוני, מכיוון שכאשר הגורמים הללו התבטאו באופן רצוף, העכברים מתו תוך ימים כתוצאה מאי ספיקת איברים שנגרמה מאובדן הזהות התאית. אבל על ידי הפעלת הגורמים במרווחי זמן קצרים, החוקרים הצליחו להאריך את תוחלת החיים של העכברים הפרוגרואידים והשיבו תפקוד צעיר במספר איברים.
כדי להעריך גיל של רקמה או תא, סטיב הורוואת' מאוניברסיטת UCLA, קליפורניה, פיתח 'שעון אפיגנטי' המבוסס על מתילציה של DNA (פורסם ב-2013). בשנת 2019, תמיר צ'נדרה וצוותו מאוניברסיטת אדינבורו הראו שתכנות מחדש חלקי של תאים מסוגל להחזיר את השעון לאחור לפני שתאים מאבדים בסופו של דבר את זהותם. עם זאת, צ'נדרה מזהיר: "אני לא משוכנע שיש סיבתיות", וכי השעון עשוי להיות הצג נתונים של תהליך רחב יותר של הצערה תאית. בדומה לכך, מייסנר ,ממכון מקס פלנק לגנטיקה מולקולרית, מציין כי נראה שרבים מהשינויים האפיגנטיים הללו ממוקמים רחוק מגנים או אלמנטים רגולטוריים ידועים.
ניסויי התכנות מחדש החלקי הוכיחו את עצמם כמבטיחים ודרבנו קבוצות אקדמיות אחרות להמשיך בגישה דומה במודלים שונים של הזדקנות בעלי חיים. ב-2020, הצוות של סינקלייר איפס את האפיגנום כדי לשחזר את הראייה בעכברים וסיפק שלושה גורמי ימאנאקה בתיווך וקטור נגיף הקשור לאדנו (AAV – וירוס בעל גנום DNA חד-גדילי שאינו גורם מחלה באדם ויכול לשמש לריפוי גני). הם לא כללו את גורם c-Myc בגלל תכונותיו האונקוגניות הידועות (עלול לגרום להתמרה סרטנית). הביטוי של גורמי התעתוק בתאי הגנגליון ברשתית היפך את אובדן הראייה בעכברי הניסוי, תוך קידום התחדשות האקסונים לאחר פציעות עצב הראייה או גלאוקומה בעכברים מבוגרים. חשוב לציין כי, החוקרים לא ראו שום סימן לאובדן הזהות התאית, אפילו כאשר שלושת גורמי ימאנאקה באו לידי ביטוי ברציפות.
האם אותו דבר יכול לקרות בתאים אנושיים? הצוות של סבסטיאנו מאוניברסיטת סטנפורד הראה שביטוי מבוסס mRNA של ארבעת גורמי ימאנאקה בתוספת שני גורמים נלווים (LIN28 ו-NANOG), כדי להגביר את יעילות התכנות מחדש, יכול להפך את החתימות האפיגנטיות והדלקתיות ולהשיב את פוטנציאל ההתחדשות בתרבית של תאים פיברובלסטים, תאי אנדותל וכונדרוציטים מאנשים מבוגרים. "ראינו זאת כעת על פני כמעט 20 סוגי תאים אנושיים שונים", אומר סבסטיאנו.
מספר חברות הוקמו על בסיס המחקרים החלוציים הללו: סבסטיאנו היה שותף ביסוד Turn Biotechnologies, סינקלייר הקים את Life, בלמונטה הצטרף למעבדות Altos, ג'ייקוב קימל לחברת Calico, כמו גם מיזמים אחרים, כולל Shift ,Retro Biosciences ,YouthBio Therapeutics, ו-AgeX (בתחילה חברת בת של BioTime של מייקל ווסט), חוקרים גם הם את פוטנציאל ההצערה של תכנות מחדש חלקי.
אבל הדרך להתערבויות בטוחות ואפקטיביות בהזדקנות אנושית אינה צפויה להתקדם באמצעות מתן תרופה מערכתית של גורמי ימאנאקה. הזרקה ישירה תהיה מסוכנת מדי בגלל הסיכויים לגרום לגידולים ממאירים הנובעים מהחזרה של תאים למצבם העוברי והבלתי מובחן. "יהיה קשה מאוד להפחית מספיק את הסיכון הזה", אומר קימל.
אפילו מומחים לתאי גזע מושרים אינם מסוגלים לומר בבירור מתי תאים מתוכנתים מחדש מגיעים ל"נקודת האל-חזור" ושבים באופן מלא למצב דמוי עוברי. מניסיונו של הוכדלינגר ממכון תאי הגזע של הרווארד, התזמון "יכול לנוע בין שבוע ליומיים או שלושה בלבד לאחר התכנות מחדש". גרסה מוקדמת של מאמר שלא עבר ביקורת עמיתים פורסם לאחרונה על ידי קימל וסינתיה קניון, סמנכ"לית מחקר ההזדקנות של Calico, מדגישה עוד יותר את חוסר הוודאות של תהליך זה, ומראה שאפילו הפעלה חולפת של גורם ימאנאקה יכולה לגרום לשינויים בביטוי גנים בתאים אנושיים המעידים על אובדן זהות התאית. זו לא רק שאלה אקדמית – הבטיחות הבסיסית של גישה זו תלויה בתשובה. ואכן, היווצרות טרטומות היא מדד נפוץ להערכת פלוריפוטנטיות תאית בתאי גזע מושרים מתוכנתים מחדש. "ברגע שתא בודד עבר לתאי גזע מושרים, תא בודד זה מספיק כדי ליצור גידול", אומר הוכדלינגר.
עדיין לא ברור אם שילוב אופטימלי של גורמי ימאנאקה אקסוגניים (שמקורם מחוץ לגוף) ותזמון היישום יכול להפחית לחלוטין את הסיכון לגידולים מסוג טרטומות. ג'ואן מאניק, ראשת מו"פ ב-Life Biosciences, אומרת כי עכברים שטופלו על ידי קבוצת סינקלייר בשלושת גורמי ימאנאקה מלבד c-Myc נותרו ללא גידולים במשך כמעט שנה וחצי מאז הטיפול. אבל התרגום לבני אדם ידרוש הצבת רף גבוה בהרבה. "בטיחות היא הדבר החשוב ביותר שאנו עוסקים בו כעת", אומר סבסטיאנו.
כדי למזער את הסיכון של תכנות מחדש של תאים למצב פלוריפוטנטי, חברת Life מתמקדת תחילה ברקמה אחת שנחקרה היטב: העין. מאניק אומרת שהעבודה הפרה-קלינית של החברה מצביעה על כך שהעין מציעה נקודת התחלה בטוחה יותר מרקמות אחרות, מכיוון שרק תאים מעטים מתרבים ברקמה זו.
חברת Turn Biotechnologies מתמקדת במקום זאת בעור, שם סבסטיאנו רואה פוטנציאל בהתוויות קוסמטיות כמו גם בבעיות חמורות יותר הקשורות לגיל כמו פגיעה בריפוי פצעים. הוא מוסיף שגם הנגישות וההבנה המפורטת של העור יכולים לעזור להאיץ את התרגום. חברה זו משתמשת בהעברת מולקולות mRNA של קוקטייל ששת גורמי התכנות מחדש (Oct4, Sox2, Klf4, Oct-4, LIN28, NANOG) על בסיס חלקיקי ננו-ליפידים (בדומה לחיסון נגד קורונה של פייזר). למרות שלא ניתן לווסת גורמים אלו מחוץ לגוף, זמן מחצית החיים הקצר של מולקולות ה-mRNA האקסוגניות של Turn אמור להגביל את פעילותן למספר ימים. אפשרות נוספת שהחברה נוקטת היא לתכנת מחדש תאים מחוץ לגוף (ex vivo) דבר שיאפשר למעבדה לבצע בקרת איכות על תאים לפני החזרתם למטופלים.
השארת גורם התעתוק c-Myc מחוץ לתמהיל התכנות מחדש עשויה להיות יתרון, לפי הוכדלינגר. עם זאת, הוא מדגיש ששני גורמי ימאנאקה נוספים, Sox2 ו-Oct4, בקוקטייל של חברת Life נקשרו גם הם לסרטן. היווצרות של גידולים ממאירים עלולה להוות סיכון אפילו עבור תאים השומרים על זהותם. תאים מזדקנים רוכשים בדרך כלל מוטציות רבות במהלך חייהם; תמיר צ'נדרה מאוניברסיטת אדינבורו מציין כי אלה אינן נמחקות על ידי הצערה, וייתכן שחלקן נבחרו בגלל שהן מעניקות יתרון להתרבות או הישרדות. "המוטציות הן כבר, במובן מסוים, צעד אחד לקראת סרטן", הוא אומר. "אז מה יקרה אם יתקלו בגורמי ימאנאקה?"
חברות מסוימות כבר מסתכלות מעבר לגורמי ימאנאקה. חברת Shift מחפשת לעקוף את הבעיה בדרכים שמשתמשות בלמידת מכונה כדי לזהות גנים שעוזרים להפך את ההזדקנות הביולוגית אך אינם תורמים לפלוריפוטנטיות. "למעשה, יש לנו כיוון מחשבה לגבי מסלול ההצערה במהלך תכנות מחדש תאי", אומר אייבס. "הגנים האלה נראים בטוחים, ולא נראה כאילו הם הולכים להשפיע על זהות התא." הוא מוסיף ש-Shift עדיין מפתחת את רשתות הגנים הקשורות להצערה ולאחר מכן תעבור לבדוק את הבטיחות והיעילות של שילובים שונים של גנים אלה במגוון סוגי תאים.
ואכן, גורמי ימאנאקה עשויים להיות בעלי ערך רב ככלי ללימוד ביולוגיה בסיסית של הזדקנות והצערה ולא כטיפול. מייסנר אומר: "אני בספק אם זה רעיון טוב להשרות את גורמי הפלוריפונטיות האלה בכל אדם." גם קימל רואה הגבלה ביישומים קליניים עבור גישות נוכחיות של תכנות מחדש, ומוסיף כי Calico שוקדת בעיקר על עבודה זו כדי לחקור שאלות בסיסיות על הזדקנות. "כרגע, זה לא משהו עליו אנחנו חושבים באופן קליני", הוא אומר.
עם כל כך הרבה שאלות ללא מענה, חברות בתחום הזה צריכות להתכונן להשקעה לטווח ארוך. לחברות עם כיס עמוק בגיבוי מיליארדרים, כמו Altos, אולי יש יתרון. תמיר צ'נדרה מאוניברסיטת אדינבורו אומר שעמיתים שחתמו עם החברה "לא לחוצים לספק שום דבר, מלבד מדע טוב ב-5-10 השנים הראשונות".
מעל לכל, אלו הרודפים אחר טיפולי הצערה יודעים על הצורך לנהל ציפיות. "המסר הזה צריך להיות ברור – זה לא קשור להארכת תוחלת החיים (lifespan)", אומר סבסטיאנו. "מה שמעניין אותנו הוא הגדלת תוחלת הבריאות (healthspan) של אנשים… ושאינך צריך לחיות זמן רב במצב של שבריריות."
ומה אומר ימאנאקה?
"אני שמח להיות חלק מ-Altos ומאמין שזוהי אחת היוזמות המדעיות העולמיות החשובות והמרגשות ביותר. האפשרות של תכנות הצערה הפכה רק לאחרונה למציאות מדעית ויש לה פוטנציאל לאפשר לנו לגשת למחלות אנושיות בדרך חדשה לגמרי. אני שמח שאעזור למדענים ביפן לעבוד בתחום המרגש הזה".
תמונה ראשית: Dreamstime
מקורות:
להחזיר אחורה את שעון התא – טים הורניאק, סיינטיפיק אמריקן ישראל, 2012
Rejuvenation by cell reprogramming: a new horizon in gerontology. Goya et al., 2018
News by Altos Labs Jan 19, 2022
Rejuvenation by Controlled Reprogramming is the Latest Gambit in Anti-aging, Michael Eisenstein, Jan 19, 2022
Rethinking Differentiation: Stem Cells, Regeneration, and Plasticity. Alvarado, Yamanaka, 2014
Induced Pluripotent Stem Cells and Their Use in Human Models of Disease and Development Karagiannis, Yamanaka et al., 2019
