תכני הלימוד הידועים לנו על המיקרו-אנטומיה והתפקוד של סיבי שריר עומדים להשתדרג. במאמר מחקרי שהתפרסם לאחרונה (Murach,2019), חוקרים הצביעו על כך שהסתעפות והתפצלות של סיבי שריר קשורות בדרך כלל לנזק ולהתחדשות ונחשבות לפתולוגיות כאשר הן נצפות במהלך היפרטרופיה הנגרמת על ידי עומס. במחקר שלהם, הם שיערו כי פיצול סיבי שריר הוא מרכיב לא פתולוגי של עומס קיצוני והיפרטרופיה, הנתמך בעיקר על ידי ראיות בבעלי חיים, והציעו כי המנגנונים וההשלכות של פיצול סיבים ראויים לחקירה נוספת. כאן יש לנו מחקר חדש אשר בוחן את הנושא עוד יותר עם מסקנות מרחיקות לכת. חוקרים הראו כי סיבי שריר משורטט (שרירי שלד ולב) יוצרים מטריצה מאוחדת של מיופיברילים המקושרים יחד על ידי סרקומרים שמסתעפים לעיתים קרובות. ערכתי את התוכן לעברית די בשלמותו, שכן אני חושבת שזה אחד המחקרים החשובים והמרתקים בעת האחרונה אשר מאתגר פרדיגמות מוכרות. המאמר פורסם ביולי 2020 בכתב העת המדעי Nature Communications.
מונחים בשימוש: תא/סיב השריר (myofiber), מיופיבריל/סיבון השריר (myofibril), מיופילמנט/קור השריר (myofilament), סרקולמה/קרום תא השריר (sarcolemma), ציטוסקלטון/שלד התא (cytoskeleton), תאי שריר הלב/קרדיומיוציטים (cardiomyocytes).
תקציר
תנועה אנושית מתרחשת באמצעות התכווצות של יחידת התפקוד הבסיסית הקטנה ביותר של שריר, הסרקומר. סרקומרים נחשבים זה מכבר כמאורגנים ברצף טורי לאורכו של שריר כחלק ממיופיברילים גליליים, כאשר מיופיברילים יחידניים מקבילים רבים מהווים את עיקר נפח סיב השריר. במחקר זה, מדענים מדגימים כי סיבי שריר משורטט יוצרים מטריצה רציפה של מיופיברילים המקושרים יחד על ידי סרקומרים אשר מסתעפים לעיתים קרובות (branching sarcomeres). בנוסף, הם מצאו שכל סיבי השרירים מכילים רשתות מיופיברילריות מחוברות מאוד, אם כי תדירות ההסתעפות של סרקומרים יורדת החל משלב ההתפתחות המוקדמת של עובר עד שלב ההתפתחות המאוחרת של תינוק לאחר הלידה, וכי בבוגר היא גבוהה יותר בסיבי שריר איטיים מאשר בסיבי שריר מהירים. יתר על כן, הם מדגימים את קיומה של מטריצה מיופיברילרית מאוחדת לכל רוחב סיב השריר בילוד ובבוגר. החוקרים מציעים ששריר משורטט יוצר כוח באמצעות רשת מאוחדת של מיופיברילים ולא על ידי מיופיברילים יחידניים המסודרים במקביל.
הקדמה
ישן מול חדש. למעלה: גרסת ספרי הלימוד שבה רוב נפח סיב השריר נחשב כמורכב ממיופיברילים רבים יחידניים ומקבילים הכוללים סרקומרים באירגון טורי לאורכו של סיב השריר. למטה: גרסת המחקר שבה המטריצה המיופיברילרית מחוברת ישירות לכל אורכו ורוחבו של סיב השריר (Haun2019,Willingham2020).
המנגנונים העומדים בבסיס שבו כיווץ שרירים מייצר את הכוחות המניעים את תנועת האדם עוררו עניין מהותי במשך מאות שנים, וחלק ניכר מהתובנות שלנו לגבי כיווץ שרירים נובע מהבנתנו את האופי התבניתי של מבנה סיבי השרירים. סיב השריר הארוך והצינורי כולל סרקומרים רבים המסודרים ברצף מקצה לקצה ויוצרים מיופיברילים דמויי צינורות שמייצרים כוח לאורך התא. הגרסה הנלמדת כי רוב נפח סיב השריר נחשב כמורכב ממיופיברילים רבים יחידניים ומקבילים, השתנתה מעט מאד מאז המאה ה-19. לפני למעלה מ-35 שנים הוצע כי ניתן להעביר כוח כיווץ גם באופן צידי לרוחב השריר, או בניצב לאורכו. מאז אותה תקופה נחקר בהרחבה תפקידם של קישורים באמצעות חלבונים ציטוסקלטליים (שלד תא השריר) בניצב בין מיופיברילים בודדים בהעברת כוח לרוחב (lateral force transmission). עם זאת, למרות החשיבות הברורה של חלבון הביניים, דזמין (desmin), וחלבונים ציטוסקלטליים אחרים לתפקוד שרירים תקין, המנגנונים המדויקים של העברת הכוח לרוחב נותרו עלומים.
התפתחויות אחרונות במיקרוסקופ אלקטרונים בתלת-ממד הובילו לשינויים מהותיים בהבנה כיצד מבנה תא מתורגם לתפקוד תא. במחקר זה המדענים השתמשו במיקרוסקופ אלקטרונים בתלת-ממד ברזולוציה גבוהה והראו כי סיבי שריר משורטט יוצרים מטריצה מיופיברילרית מאוחדת, לא-ליניארית המחוברת לאורך ולרוחב הסיב על ידי סרקומרים המסתעפים ממקומם לעיתים קרובות. החוקרים צפו ברשתות מיופיברילריות בכל סיבי השרירים, אם כי הבחינו שתדירות הסתעפות הסרקומרים מוסדרת לפי סוג השריר והשלב בהתפתחות. כמו כן, מצאו כי הסתעפות סרקומרים יכולה להתרחש באמצעות פיצול של סרקומר יחיד לשניים או באמצעות העברה של קורי שריר (מיופילמנטים) בין שני סרקומרים סמוכים, וכי גם תדירותו של כל מנגנון הסתעפות משתנה לפי סוג השריר. האופי הרציף של המטריצה המיופיברילרית לאורך ולרוחב הסיב מספק מסלול ישיר להעברת כוח פעילה לרוחבו ולאורכו של סיב השריר, וטוען נגד התפיסה הקיימת של מיופיברילים יחידניים רבים העוברים לכל אורך סיב השריר.
תוצאות המחקר
הסתעפות של סרקומרים מובילה ליצירת מטריצה מיופיברילרית מחוברת
תמונה 1. מיופיברילים בשרירים יוצרים מטריצה מחוברת מאוד. a עיבוד תלת-ממדי של 115 סרקומרים מחוברים ישירות בתוך המטריצה המיופיברילרית של סיב שריר מהיר. צבעים בודדים מייצגים מקטעים מיופיברילריים שונים המקושרים על ידי סרקומרים מסועפים. b-d עיבודים תלת-ממדיים בפרספקטיבות שונות מדגישים את הלא-ליניאריות ואת הקשרים בין מקטעים מיופיברילריים. התמונות מייצגות 7707 סרקומרים מארבעה נפחי שריר של ארבעה עכברים. קנה מידה, 2 מיקרומטר (Willingham,2020).
כדי לבדוק את מבני הכיווץ בשריר, החוקרים השתמשו בטכניקת הדמייה במיקרוסקופ אלקטרונים מתקדם FIB-SEM כדי להפיק תמונה בתלת-ממד של נפח שרירי עכבר. בתחילה ניסו לצפות במיופיברילים בודדים בתוך סיב שריר מהיר שלם על ידי בחירת סרקומר מחתך השריר ואיתור צורתו וזו של כל סרקומר שאחריו המחובר אליו בטור סדרתי דרך דיסקי-Z לאורך השריר. עם זאת, נמצא כי סרקומרים הסתעפו לעיתים קרובות בזווית ובכך יצרו מטריצה מיופיברילית מחוברת מאוד ולא מבנה מיופיברילרי ליניארי גלילי כמצופה. כתוצאה מכך, החוקרים שינו את שגרת מעקב שלהם והפרידו בין כל קטע מיופיברילרי במטריצה המיופיברילרית בנקודות ההסתעפות. לא נמצא קשר ברור בין נקודות הסתעפות הסרקומר לאזור סרקומרי ספציפי כגון, פס-I, פס-A או אזור-H שכן ניתן היה לראות נקודות הסתעפות בכל שלושת האזורים הללו וכן ממש לפני ואחרי דיסקי-Z. בנוסף, נראה כי הסתעפויות הסרקומר לא שינו את היחסים המרחבים הרגילים בין הסרקומר למיטוכונדריה או למערכות הסרקוטבוליות.
כדי לשלול את האפשרות שהסתעפויות סרקומר נגרמו על ידי נזק לשרירים או כתוצאה מתהליך הכנת הדגימות, החוקרים בדקו מקרוב האם קיימות חריגויות במבנים של סיבי שריר. המיטוכונדריה, הרשתית הסרקופלזמית, וצינוריות-T היו נורמליות למראה וללא עדות לנפיחות, דבר המצביע על כך שנשמרו תנאים אוסמוטיים ויוניים פיזיולוגיים. מבני הכיווץ היו רצופים וארוזים היטב יחד, והנוכחות הגלויה של פסי-I אישרה שהשרירים לא היו מכווצים יתר על המידה. יתר על כן, דיסקי-Z היו מיושרים כראוי במקביל לסרקומרים עם הסתעפויות ובלעדיהן. אלה שימשו עדות לכך שקיומה של מטריצה מיופיברילרית אינה נובעת מפגיעה בשרירים או מפתולוגיה. נתונים אלה מראים כי מנגנון הכיווץ של סיבי שריר שלד מהירים ובריאים, כולל מטריצה מיופיברילית מחוברת מאוד ולא-ליניארית, המתאפיינת בקשרי פנים באמצעות סרקומרים מסתעפים.
ויסות הסתעפות הסרקומרים מתרחש במהלך ההתפתחות על פי סוג סיב השריר
תמונה 2. הסתעפות סרקומר היא נרחבת, אך משתנה בין סוגי שרירים ושלבי ההתפתחות. למעלה: עיבוד תלת-ממדי של 77 סרקומרים מחוברים ישירות בתוך המטריצה המיופיברילית של סיב שריר הלב (קרדיומיוציט) בעכבר. צבעים בודדים מייצגים מקטעים מיופיברילריים שונים המקושרים באמצעות סרקומרים מסועפים. למטה: עיבוד תלת-ממדי של 43 סרקומרים מחוברים ישירות בתוך המטריצה המיופיברילרית של סיבי שריר מהתקופה המאוחרת לאחר הלידה בעכבר (14 יום). צבעים בודדים מייצגים מקטעים מיופיבריליים שונים המקושרים על ידי סרקומרים מסועפים (Willingham,2020).
בהמשך, כדי לקבוע אם המטריצה המיופיברילרית הייתה מוגבלת לסיבי שריר מהירים או נפוצה בכל סוגי השרירים, החוקרים בדקו מבני כיווץ בסיבי שריר איטיים ובתאי שריר הלב (קרדיומיוציטים). הן בסיבי השריר האיטיים, המאופיינים בחתך סרקומרי ארוך ופתלתל, בתכולת מיטוכונדריה גבוהה ובדיסקי-Z עבים יותר בהשוואה לסיבי שריר מהירים, והן בקרדיומיוציטים התגלו סרקומרים מסתעפים לעיתים קרובות, ממצא שמעיד על קיומה של מטריצה מיופיברילרית בכל סוגי השריר המשורטט הבוגר. כדי להעריך האם מבני מטריצהמיופיברילריים הם מבנה הכיווץ השולט בסיבי שריר, נבדק באיזו תדירות רואים מבנים מיופיברילריים מסתעפים ביחס למספר המיופיברילים היחידניים שאינם מסתעפים. כמעט כל המבנים המיופיברילריים הכילו סרקומר מסועף אחד לפחות באזור שנצפה, דבר המצביע על כך שהמטריצה המיופיברילרית הייתה מבנה הכיווץ העיקרי בכל סוגי השריר הבוגר. כדי להעריך עוד יותר את מידת הקישוריות של המטריצה המיופיברילרית, החוקרים מדדו באיזו תדירות התרחשה הסתעפות סרקומרית עבור כל סוג שריר.
על כל 10 סרקומרים בסדרה:
- בסיבי שריר מהירים – 6 ± 0.2 סרקומרים הכילו הסתעפויות.
- בקרדיומיוציטים – 2 ± 0.2 סרקומרים הכילו הסתעפויות.
- בסיבי שריר איטיים – 3 ± 0.4 סרקומרים הכילו הסתעפויות.
תדירות הסתעפות הסרקומרים הייתה גבוהה משמעותית בסיבי שריר איטיים בהשוואה לקרדיומיוציטים או סיבי שריר מהירים. נתונים אלה מצביעים על כך שבעוד שמטריצת מיופיברילרית קיימת בכל סוגי השרירים, מידת הקישוריות מוסדרת על פי סוג סיב השריר.
כדי להדגים עוד יותר כי מטריצה מאוחדת של מיופיברילים היא המבנה הרגיל של סיבי שריר שלד בוגרים, בוצעה הערכה של מבנים מיופיברילריים ממאגרי נתונים של שריר הנרחב הצידי של הירך (vastus lateralis) מדגימות של שלושה בני אדם בוגרים. נתונים אלה פורסמו כחלק ממחקר האורך של בולטימור על הזדקנות (BLSA). נמצא כי בשריר אנושי, הסתעפות סרקומרים התרחשה ב-100% מהמיופיברילים שנבדקו. יתר על כן, ניתוח מבני סרקומר מסיבי שריר מהירים העלה כי הסתעפות סרקומרית התרחשה בתדירות של 2.4 ± 0.2 הסתעפויות לכל 10 סרקומרים, מעט יותר בהשוואה לסיבי שריר מהירים של עכבר בוגר. נתונים אלה מדגימים את נוכחותה של מטריצה מיופיברילרית מסועפת מאוד בשריר שלד אנושי.
כדי לחקור את היווצרות המטריצה המיופיברילרית ואת תדירות הסתעפות הסרקומרים במהלך התפתחות השרירים לאחר לידה, נבדקו מבני כיווץ בתקופה המוקדמת (יום לאחר הלידה) והמאוחרת (14 ימים) לאחר הלידה. בדומה לשרירים של בוגר, 97.9 ± 1.2% מהמבנים המיופיברילריים בתקופה המוקדמת לאחר הלידה הכילו לפחות סרקומר מסועף אחד, ובכך הראו כי המטריצה המיופיברילרית הייתה מבנה הכיווץ השולט כבר בזמן לידה. עם זאת, תדירות הסתעפות הסרקומרים בשרירים בתקופה המוקדמת לאחר הלידה הייתה גבוהה יותר ביחס לשרירים מהירים, אך נמוכה יותר משרירים איטיים, נתון שמרמז כי הסתעפות סרקומרית מוסדרת התפתחותית. בניגוד לשרירים בוגרים ומוקדם לאחר הלידה, רק 70.0 ± 3.1% מהמבנים המיופיברילריים בתקופה המאוחרת לאחר הלידה הכילו לפחות סרקומר מסועף אחד באזור הנצפה במחקר, נתון שמרמז על היתכנות של ירידה בהסתעפות סרקומרים במהלך המעבר של תת-סוגי חלבוני כיווץ מילוד לבוגר המתרחש בתקופה זו. נמצא כי באופן עקבי, התדירות של הסתעפות סרקומרית בשרירים בתקופה המאוחרת לאחר הלידה הייתה הנמוכה ביותר בהשוואה לכל סוגי השרירים שנבדקו. סיכום הנתונים הללו מצביע על ויסות רב-שלבי של הסתעפות סרקומרים בתוך המטריצה המיופיברילרית במהלך התפתחות השרירים לאחר הלידה, בזמן שבו גדילת השרירים היא הגבוהה ביותר, התדירות של הסתעפות סרקומרית היא הנמוכה ביותר.
הסתעפות סרקומר מתרחשת באמצעות שני מנגנונים
תמונה 3. סוגים של הסתעפות סרקומר. למעלה: עיבוד תלת ממדי של פיצול סרקומר. צבעים בודדים מייצגים מקטעים מיופיברילריים שונים המקושרים על ידי סרקומרים מסועפים. באמצע: עיבוד תלת-ממדי של העברת קורי שריר (מיופילמנטים) מסרקומר אחד למשנהו. למטה: עיבודים תלת-מימדיים של העברה בה קורי שריר נסחרים בין שני סרקומרים (Willingham,2020).
כדי לחקור את מנגנוני הסתעפות הסרקומר, החוקרים התמקדו מקרוב באמצעים הפיזיים שבאמצעותם ההסתעפות מתרחשת.
- מנגנון פיצול
הסוג הנפוץ ביותר של הסתעפות סרקומרים התרחש באמצעות מנגנון פיצול, כאשר חלק מקורי השריר (מיופילמנטים) בתוך סרקומר יחיד הופרדו מהשאר וכתוצאה מכך נוצרו שני מבנים מיופיברילריים מובחנים. לא נצפו מבנים ספציפיים שנראו כגורמים להפרדה של מבני הכיווץ ישירות באתר פיצול הסרקומר, דבר המצביע על כך שפיצול עשוי להיות תוצאה של כוחות רחוקים יותר הפועלים על המיופיבריל או שתיתכן מעורבותם של מבנים ציטוסקלטליים שלא הודגמו בהדמיית FIB-SEM. ההבדלים בתדירות התפצלות הסרקומרים בין סוגי השרירים היו כמעט זהים להבדלים בהסתעפות הסרקומרים, כאשר הסיבים האיטיים היו בתדירות הגבוהה ביותר לעומת סיבי השרירים לאחר הלידה והסיבים המהירים שהיו בתדירות הנמוכה ביותר, נתון נוסף שמרמז על ויסות ספציפי לסוג הסיבים באירועים אלה.
- מנגנון העברה
הסוג השני, הפחות שכיח, של הסתעפות סרקומרית התרחש באמצעות מנגנון העברה, שבו חלק מקורי השריר (מיופילמנטים) בתוך סרקומר בודד הופרדו מהשאר והצטרפו לסרקומר מקביל סמוך. לפיכך, בניגוד לפיצול סרקומר, העברות של קורי שריר לא הביאו ליצירת מבנים מיופיברילריים נוספים. במקום זאת, הן פיזרו מחדש את קורי השריר בין סרקומרים סמוכים, ובכך שינו את הגודל והצורה של המבנים המיופיברילריים המתקבלים וגם סיפקו קישור ישיר ביניהם ליצירת כוח. כמו כן נצפה כי העברות קורי שריר מתרחשות באופן דו-כיווני ונראה כי קורי שריר נסחרים בין שני סרקומרים סמוכים. לא היו הבדלים בתדירות ההעברות של קורי שריר בין סוגי השרירים. עם זאת, בסיבים מהירים, חלק גדול יותר מהמספר הכולל של הסתעפויות סרקומריות נבע מהעברות קורי שריר בהשוואה לסיבים איטיים או קרדיומיוציטים, נתון שמצביע על כך שקישור ישיר מחולל כוח בין מבנים מיופיברילריים מקבילים, שנוצר על ידי העברת קורי שריר, עשוי להציע יתרון תפקודי ולהופיע בשכיחות גבוהה יותר ביחס לפיצול סרקומרים בסיבי שריר מהירים המפתחים כוח רב.
הסתעפות סרקומרים מאחדת את כל התא
מובן היטב כי מבנים מיופיברילריים קשורים לכל אורכו של סיב השריר ומספקים מסלול ישיר ליצור והעברת כוח באופן אורכי. כדי לקבוע את המידה בה מטריצה מיופיברילרית מספקת מסלול להעברת כוח באופן רוחבי, החוקרים בדקו האם הסתעפות סרקומרים יכולה לקשר ישירות את מנגנון הכיווץ גם לכל רוחב סיב השריר. בסיבי שריר מהתקופה המוקדמת לאחר הלידה, בהם יש עדיין גרעינים ממורכזים (סימן היכר של שריר שלד בוגר הוא הוא הנדידה של גרעיני התא מן המרכז אל הפריפריה של סיב השריר, והתמקמות מתחת לקרום התא), נמצא כי הסתעפויות תכופות של סרקומרים הביאו ליצירת רשת מיופיברילרית מאוחדת לאורכו ולרוחבו של השריר ברקמות שנבדקו. נתונים אלה מצביעים על כך שמטריצה מיופיברילרית מאוחדת המחברת ישירות את כל מנגנון הכיווץ ברחבי סיב השריר נוצרת כבר בלידה עוד לפני העברת הגרעין לפריפריה. כדי לבחון האם מטריצה מיופיברילרית מקושרת ישירות גם לכל רוחבו של סיב שריר בוגר, החוקרים בדקו בהמשך את הקישוריות של סיבים איטיים, אשר בגלל תדירות ההסתעפות הגבוהה שלהם, סביר להניח כי יתפרשו על פני כל רוחב השריר בשדה הראייה של מערכי הנתונים במחקר. ואכן, על ידי מעקב אחר קישוריות מיופיברילרית דרך דיסקי-Z, אך רק בעקבות נתיב הקישוריות המינימלי ולא בעקבות כל הסתעפות סרקומרית, החוקרים הצליחו להדגים מסלול מיופיברילרי מחובר ישירות לכל רוחבו של סיב שריר איטי. לפיכך, הסיקו גם את קיומה של מטריצה מיופיברילרית המחוברת ישירות לכל אורכו ורוחבו של סיב השריר הבוגר. תוצאות אלו מצביעות על כך שתאי שריר משורטט ביונקים יוצרים מטריצה יחידה ומאוחדת של מיופיברילים, המספקת מסלול ישיר לייצור כוח פעיל לרוחב ולאורך התא כולו.
דִיוּן
הכוחות הנוצרים על ידי מחזור גשרי הרוחב של אקטין-מיוזין, בכל סרקומר של שריר שלד צריכים להיות מועברים אל הגיד על מנת לייצר תנועה במערכת השלד, ומזה זמן רב מקובל לחשוב כי כוח מועבר באופן אורכי לאורך השריר דרך סרקומרים המסודרים ברצף טורי שיוצרים מיופיברילים יחידניים ומקבילים. בארבעת העשורים האחרונים ישנה תמיכה חזקה בחשיבותם של קשרים ציטוסקלטליים בניצב המחברים בין סרקומרים מקבילים, קרום התא והמטריצה החוץ-תאית, במתן אמצעי להעברת כוח פסיבי לרוחב המקושר ישירות לגיד, אך המנגנונים המדויקים של העברת הכוח לרוחב במהלך כיווצי שריר אינה מובנת. במאמר זה, החוקרים מבססים את קיומה של מטריצת מיופיברילים מאוחדת המחוברת באמצעות סרקומרים מסתעפים לכל אורכו ורוחבו של סיב השריר, המספקת מסלול ישיר להעברת כוח פעיל לאורך ולרוחב מתוך סרקומרים בודדים אל הגיד. לפיכך, נראה כי המטריצה המיופיברילרית וקשרים ציטוסקלטליים, כגון, באמצעות חלבון הביניים, דזמין, פועלים יחד להעברת הכוחות הפעילים המיוצרים על ידי מחזור גשרי הרוחב של אקטין-מיוזין וכן כוחות פסיביים, ויסקואלסטיים, לרוחב, בתוך סיב השריר.
שטח חתך סיב השריר גדל פי כמה במהלך התפתחות שרירים לאחר הלידה, ומושג במידה רבה על ידי עלייה בקוטר הסרקומרים ובמספר הסרקומרים במקביל. בהתבסס על מחקרים קודמים בגישת דו-ממד, הוצע כי פיצול של מיופיברילים בודדים תורמים לתהליך גדילת השריר על ידי יצירת מיופיברילים קטנים יותר, אשר לאחר מכן יוכלו להמשיך ולגדול. למרות שכותבי מחקר זה אינם גורעים מתפקיד פיצול הסרקומרים בתהליך גדילת שריר, הם טוענים כי ניתוח הנתונים שלהם ממבני תלת-ממד שלמים של 20,000+ סרקומרים ו-2400+ ענפי סרקומרים על פני שלוש נקודות זמן בהתפתחות, שלושה סוגי שרירים בוגרים ושני מינים, מצביע על כך שגדילת שריר והתפתחות אינם הווסתים העיקריים של הסתעפות סרקומרים. קצב גדילת השרירים בעכברים הוא הגדול ביותר בחודש הראשון לחייהם. עם זאת, נמצא כי בעכברים בני שבועיים תדירות הסתעפות הסרקומרים היא הנמוכה ביותר בכל שריר שנבדק, דבר שמדגים כי הסתעפות של סרקומרים יורדת למעשה בתקופות של גדילת שרירים מהירה. בנוסף, סיבים איטיים בוגרים הם קטנים יותר מסיבים מהירים ולכן דורשים פחות גדילה כדי להגיע לבגרות. עם זאת, תדירות הסתעפות הסרקומרים בסיבים איטים גבוהה פי 2.8 מאשר בסיבים המהירים, נתון שמראה שוב כי תדירות הסתעפות הסרקומרים אינה מתואמת עם גדילת שריר. יתר על כן, תדירות הסתעפות הסרקומרים הייתה דומה בשרירים בתקופה המאוחרת לאחר הלידה ובשרירים מהירים בוגרים, למרות הגדילה הרבה שהתרחשה בין זמני התפתחות אלה. לעומת זאת, הסתעפות סרקומרים התרחשה בתדירות גבוהה פי 3.7 בשריר איטי בוגר מאשר בשריר בתקופה המאוחרת לאחר הלידה. לפיכך, נמצא כי ויסות התפתחותי של תדירות הסתעפות הסרקומרים קשור יותר להתמיינות סוג סיב השריר ולא כאמצעי להגדלת הסרקומרים או את מספרם.
ההדגמה של מטריצה מיופיברילרית יחידנית המאחדת את מנגנון הכיווץ לאורך כל סיב השריר מביאה להבנה שונה מאוד של תפקיד כיווץ השרירים מזה שמוכר כיום. אין ספק כי הרבה מהידע שלנו על תפקיד כיווץ השרירים הונחה על ידי הבנתנו את מבנה השריר, ואכן, במהלך שבעת העשורים האחרונים, הרעיון שסיב שריר מורכב ממיופיברילים בודדים רבים הביא לאלפי מחקרים על מה שמכונה ה"מיופיבריל המבודד". למרות שמספר תובנות עיקריות לגבי תפקיד כיווץ השרירים נגזרו מניסויים במיופיברילים מבודדים, כותבי המחקר הנוכחי סבורים כי ההדגמה של מטריצה מיופיברילרית מאוחדת כאן מעמידה בסימן שאלה את מסקנות החקירה באמצעות מיופיברילים מבודדים. מחקרי מיופיברילים מבודדים מבוצעים בדרך כלל על מקטעים מיופיברילרים קטנים ולא מסועפים, המורכבים מ- 10–30 סרקומרים בטור. אמנם אלה נראים תחת מיקרוסקופ כמבני כיווץ ארוכים ודקים, אך למעשה, הם מייצגים פחות מ 1% מאורכו של כל סיב השריר במידה ונדגמו מכף רגלו האחורית של עכבר כפי שהוא משמש כאן (כ-4000 סרקומרים), ואף פחות מכך מבעלי חיים גדולים יותר המשמשים במחקר כגון, חולדה, ארנב או צפרדע. שדה הראייה של מערכי הנתונים שהתקבלו בהדמיית FIB-SEM במחקר זה התייחס לערכים המשמשים במחקרי מיופיברילים מבודדים, והחוקרים אכן צפו בכמה מיופיברילים שלא הסתעפו, אם כי רק בחלק קטן מאוד מהמיופיברילים המהירים והאיטיים. בעוד שהמספר הנמוך של מקטעים מיופיברילריים שלא הסתעפו, נבע ככל הנראה משדה הראייה הקטן יחסית המותר בגישת ההדמיה במחקר הנוכחי, מקטעים ארוכים שאינם מסתעפים הם ככל הנראה אותם אלה המשמשים ללימוד מיופיברילים מבודדים, אשר מהם בדרך כלל נבחר מבנה מיופיברילרי יחיד מבין רבים בדגימה. בנוסף, מחקרי מיופיברילים מבודדים בוצעו בעיקר על שרירים מהירים בהם סרקומרים מסתעפים בתדירות נמוכה בהרבה משריר איטי, ולכן קל יותר למצוא מקטעים ארוכים יותר. אכן, קשה למצוא תמונות שפורסמו של מיופיברילים מבודדים מסיבי שריר איטיים, ואלה הקיימים מראים מבנים מסועפים ברורים. יתר על כן, היעדר מחקרים פונקציונליים על מיופיברילים איטיים מבודדים הוא תמוה בהתחשב בכך שההבדלים בין סיבי השריר נבדקו ביסודיות לגבי מרבית ההיבטים של ביולוגיית שרירים בסיסית. האופי המסועף ביותר של המטריצה המיופיברילרית האיטית המוצגת כאן מצביע על כך שיהיה קשה למצוא מקטעי מיופיברילים ארוכים ולא-מסתעפים ומספק הסבר למחסור במחקרי מיופיברילים איטיים מבודדים. לבסוף, החוקרים מציינים כי הם אינם מודעים לראיות ספציפיות לגבי מיופיבריל יחיד שרץ לכל אורכו של סיב השריר ביונקים. האופי המחובר מאוד של המטריצה המיופיברילרית המאחדת את מנגנון הכיווץ לכל אורכו ורוחבו של סיב השריר הן בלידה והן בשריר בוגר כפי שמוצג כאן, מציע כי אין מיופיברילים מבודדים בתוך שריר יונקים. במקום זאת, החוקרים סבורים שיש רק סרקומרים בטור סדרתי וסרקומרים במקביל, וכי כולם מחוברים ישירות באמצעות סרקומרים מסתעפים.
הסתעפות סרקומרים מתרחשת בשני הכיוונים לאורך ציר האורך של סיבי השריר, כולל הסתעפויות בכיוונים מנוגדים המתרחשות לעיתים קרובות לאורך אותו קטע מיופיברילרי, ומתבטאות כתוצאה מכך במבנה מיופיברילרי של זיג-זיג מחובר. התדירות הגבוהה והדו-כיוונית של הסתעפות סרקומרים יחד עם השינויים בתדירות ההסתעפות שנצפו במהלך ההתפתחות לאחר הלידה, מצביעים על כך שהסתעפות סרקומרים בתוך המטריצה המיופיברילרית עשויה להיות דינמית בטבעה. למרבה הצער, לא ניתן לבדוק את הדינמיקה של מטריצת המיופיברילים בדגימות השרירים הנדרשות להדמיית FIB-SEM. עם זאת, כל הסרקומרים בשרירים נצפו קשורים ישירות בסדרה עם סרקומרים אחרים בין אם התרחשה הסתעפות ובין אם לא. במילים אחרות, לא נמצאו קצוות סרקומרים או מיופיברילים צפים בחופשיות או מנותקים חלקית אותם ניתן היה לראות אילו היו נעים בין מבנים. נתון זה מחזק את הטענה נגד חידוש תצורה דינמי של סרקומרים שלמים. עם זאת, ייתכן שהעברה דינמית של קורי שריר יחידניים בין סרקומרים סמוכים עדיין יכולה להתרחש מכיוון שאקטין אינו נראה בתמונות והמעקב אחר קורי מיוזין בודדים קשה באמצעות נפחי התמונות שהתקבלו כאן אפילו עם פיקסלים בגודל של 10 ננומטר. בנוסף, האופי הסטטי של התמונות במחקר זה אינו יכול לפתור את סוגיית כיוון ההעברות של קורי שריר, כלומר איזה סרקומר מקבל ואיזה סרקומר תורם, וגם אם חלק מפיצולי הסרקומרים שנצפו נובעים במקום זאת ממיזוג של שני סרקומרים. על אף האמור לעיל, ההבדלים המובהקים בקישוריות הסרקומרים בין סוגי השרירים שדווחו כאן מציעים כי שיפוץ המטריצה המיופיברילרית אכן מתרחש במהלך ההתפתחות לאחר הלידה וההתמיינות של סוג הסיבים.
שינוי הפרדיגמה של הפיזיולוגיה של שרירים בהכללת המטריצה המיופיברילרית כמבנה כיווץ בסיסי של סיב השריר מספק נקודת מבט אחרת על שאלות יסודיות הקשורות לתנועה אנושית, התפתחות שרירי הלב והשלד ופתולוגיות קשורות. בנוסף לקביעת מנגנון ישיר של העברת כוח לרוחב בין סרקומרים בסיב שריר, החוקרים מצאו כי הקישוריות של סרקומרים במטריצה המיופיברילרית מוסדרת על ידי השלב בהתפתחות וסוג הסיב, דבר המצביע על כך שמבנה הרשת הספציפי של המטריצה המיופיברילרית הוא אינטגרלי לתפקיד כיווץ השריר. התוכן והמבנה של סיבי שריר מכוונים היטב להשגת תפקוד ספציפי, ובדומה לאברונים אחרים (מיטוכונדריה, טיפות שומן וכו'), נמצא שהקישוריות המיופיברילרית מווסתת על פי סוג התא, דבר המצביע על כך שמבנים אלה עשויים להיות קשורים לקיבולת תפקודית. לדוגמה, ההישענות הגדולה יותר על העברת קורי שריר בין סרקומרים מקבילים בשריר מהיר מעידה על כך שסוג המנגנון הזה של הסתעפות סרקומרית עשוי להוות יתרון עבור סיבי שריר המיועדים לכיווצים מהירים ועוצמתיים, ואילו המבנה המיופיברילרי המסועף ביותר של סיבי שריר איטיים מביא להגדלת פני שטח הסרקומר באופן יחסי, דבר שעשוי להקל על יחסי גומלין בין קורי השריר לבין אתרים לייצור ATP ומחזור סידן. אין ספק שפתולוגיות אנושיות כגון, מחלות ניוון שרירים, מחלות אוטואימוניות ונוירולוגיות והזדקנות קשורות לשינויים בהרכב סיבי השריר, ירידות בייצור כוח השריר וחוסר ישורת של מיופיברילים, ולכן, הערכת מבני מטריצה מיופיברילריים במודלים של פתולוגיה עשויה לשפוך אור על מנגנונים חדשים הקשורים להפרעה בתפקוד התקין של שרירים.
מקורות:
The unified myofibrillar matrix for force generation in muscle., Willingham et al, 2020
Muscle Fiber Splitting Is a Physiological Response to Extreme Loading in Animals. Murach et al, 2019
