נתונים סטטיסטיים מעידים על כך שיותר מ-30% מהאמריקנים סובלים מצורה כלשהי של כאב אקוטי או כרוני. בהתחשב בשכיחות המקרים של כאב כרוני והשלכותיו על תפקוד תקין, אין זה מפתיע כי משככי כאב אופיואידים הם כיום תרופת המרשם הנפוצה ביותר בארצות הברית.
משככי כאב אופיואידים, כגון מורפיום וקודאין, נחשבים בטוחים בדרך כלל כאשר משתמשים בהם לזמן קצר וכפי שנקבע על ידי רופא. בשימוש לא נכון, תרופות אלו עלולות להוביל להתמכרות, צריכת יתר ומוות. בשנת 2016, נרשמו בארצות הברית כ-42,000 מקרי מוות כתוצאה ממנת יתר הקשורה לאופיואידים. רופאים רבים מודים כי הם לא בטוחים כיצד לרשום מינון בטוח לשימוש, כיצד לזהות צריכת יתר או התמכרות, או אפילו כיצד לדון עם המטופלים שלהם בנוגע לנושאים אלו ואחרים הקשורים בניהול כאב כרוני. התופעה הוכרה בשל כך כמגיפה לאומית.
במחקר חדש ומסקרן התגלה כי, תרופות מרשם אופיואידיות ואופיואידים טבעיים המיוצרים במוח נבדלים באופן שבו הם מפעילים קולטנים בתאי עצב. צוות המחקר מאוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו מאמין שהבדל זה עשוי לסייע לפתח טיפולים תרופתיים פחות ממכרים מתרופות אופיואידיות זמינות כיום.
אופיואידים פועלים על ידי הפעלת קולטנים על תאי עצב (mu-opioid receptors). קולטנים אלה שייכים למשפחת חלבונים הידועים בשם 'קולטנים מצומדים לחלבון G'. מדענים הניחו תמיד כי כל האופיואידים – אלו המיוצרים באופן טבעי על ידי הגוף, כלומר, אנדוגניים, או נלקחים כתרופה – פועלים באותו אופן על הקולטנים הללו.
אתרי קולטנים אופיואידים בגוף (Credit: Nora D. Volkow, M.D., and A. Thomas McLellan, Ph.D, NEJM).
מחקרים אחרונים והבנות חדשות לגבי המבנה התלת ממדי של קולטנים מצומדים לחלבון G מצאו כי ניתן להפעיל אותם על פני התא כמו גם בתוך התא. כאן צוות המחקר בדק אם כל האופיואידים – בין אם הם אנדוגניים או לא – נקשרים לאותם קולטנים בתאי עצב. הפרטים פורסמו במהדורה האינטרנטית של כתב העת המדעי Neuron בתחילת מאי, 2018.
החוקרים עיצבו סוג חדש של נוגדן ביולוגי הנקרא 'ננובודי' (nanobody), חיישן זעיר המייצר אות פלורסנטי כאשר מופעל קולטן אופיואידי. הם השתמשו בננובודי כדי לזהות קולטנים המופעלים על ידי אופיואידים אנדוגניים על פני תא עצב, ומצאו כי ההפעלה על ידי אופיואידים אנדוגניים לא הוגבלה רק לפני התא אלא, מולקולות קולטן נכנסו פנימה אל תוך אברון תוך-תאי בשם 'אנדוזום' (אברון עטוף ממברנה המשמש לשינוע חומרים), שם הם נשארו פעילים במשך מספר דקות.
בהמשך, כאשר בדקו תרופות אופיואידיות, החוקרים חשפו שתי תגליות נוספות. ראשית, כי ישנם הבדלים גדולים על פני מגוון של תרופות אופיואידיות במידה שבה הן גורמות להפעלת הקולטן באנדוזומים. שנית, התרופות האופיואידיות יוצרות איתות ננובודי מהיר באופן ייחודי. תוך שניות הן גרמו לאיתות שנמדד בקולטנים השייכים למבנים פנימיים אחרים של התא הידועים בשם 'מנגנון גולג'י' (תפקידו העיקרי הוא לעבד מקרומולקולות). בדיקה נוספת הראתה שאופיואידים טיפוליים מפעילים קולטני אופיואידים במבנים הארוכים והמסועפים של תאי עצב הידועים כ'מאחזי גולג'י' (Golgi outposts). למעשה, החוקרים הופתעו לראות שמשככי כאב אופיואידים כגון, מורפיום, מפעילים קולטנים אופיואידים במקומות שונים מאלו של אופיואידים טבעיים של הגוף.
תא עצב לפני הפעלת קולטן אופיואיד (משמאל), ו-20 שניות לאחר ההפעלה על ידי מורפיום (מימין) (Credit: Drs. Miriam Stoeber and Damien Jullié of von Zastrow lab, UCSF).
בהתבסס על ממצאים אלה, החוקרים משערים כי אופיואידים המשמשים כיום לטיפול רפואי נגד כאבים כרוניים מעוותים את התזמון הרגיל ואת הרצף המרחבי של הפעלת הקולטן האופיואידי והאיתות שלו. עיוות זה עשוי לספק את הקישור המכניסטי המסביר את תופעות הלוואי הלא רצויות של משככי כאב אופיואידים ומציע דרכים חדשות שיעזרו לפתח טיפולים תרופתיים ללא ההשפעות של תלות או התמכרות.
מקורות:
https://www.nih.gov/news-events/nih-research-matters/how-opioid-drugs-activate-receptors
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29754753
תמונה ראשית: pixabay
