מה אנחנו יודעים על דלקת? איך הגוף עוצר דלקת חריפה? מדוע דלקת חריפה עלולה להפוך כרונית?
תרופות כגון, אדוויל ונורופן, וכן חומצות שומן מסוג אומגה 3 הם נוגדי דלקת. האם אופן הפעולה שלהם דומה?
האם חומר שנוגד דלקת וחומר שפותר דלקת הם אותו הדבר?
הרבה נאמר על היתרונות הבריאותיים הפוטנציאליים שקשורים להגדלת הצריכה של חומצות שומן מסוג אומגה 3 בתזונה בשל התכונות נוגדות הדלקת שלהן. גילויים חדשים במחקר על האופן בו הגוף משתמש בתוצרי הפירוק של אומגה 3 מחדדים את ההבנה על אסטרטגיות ההתמודדות הטבעית שלנו בפתרון של דלקת חריפה. התובנות האלה עשויות לשמש בעתיד בטיפול קליני.
דלקת
דלקת (inflammation) היא תגובה מועילה של הגוף לחדירת מזהם (infection) או לפציעה (trauma) שמובילה בסופו של דבר לשיקום מבנה ותפקוד הרקמות. תגובה זו מחייבת חסינות מולדת, ובמקרים מסוימים גם תגובה חיסונית נרכשת. אלה מהוות את שני המרכיבים העיקריים של מערכת ההגנה של הגוף. החסינות המולדת משמשת קו הגנה ראשון נגד גורם מזיק ומתבטאת לרוב בדלקת חריפה. לאחר שהמערכת לומדת לזהות גירוי מתאים של הפולש (פתוגן), היא מספקת את האותות הדרושים כדי להנחות את מערכת החיסון הנרכשת להגיב. בתורה, מערכת החיסון הנרכשת נשענת על מערכת החיסון המולדת כדי לספק את המפעילים הנדרשים, בצורה של פלזמה ותאי דם לבנים (לויקוציטים) כדי להתמודד עם הגורם. דלקת חריפה שאינה נפתרת תוך שעות עד כמה ימים וממשיכה להתקיים ברקמות עלולה להפסיק להיות אירוע מועיל ולגרום נזק משני לתאים, כלומר, לקדם שיפוץ לקוי של הרקמה ואף להוביל להתפתחות של מחלה דלקתית כרונית ניוונית ומחלות אוטואימוניות. זהו ממצא פתולוגי המעיד על כך שהרס הרקמות גובר על הריפוי.
לעומת זאת, למחלות דלקתיות מסוימות יש יכולת עצמית (אנדוגנית) לפתרון מלא ללא פגיעה ברקמות – לדוגמה, בדלקת ריאות סטרפטוקוקלית לובאר יש הצטברות נרחבת של תאי דם לבנים בריאות. מחקרים במטופלים עם דלקת ריאות לובאר מראים שרוב הנגעים מחלימים ללא כל הרס רקמות ברור. ניסויים במודלים בבעלי חיים עם דלקת ריאות סטרפטוקוקלית מראים פיתרון של הפתולוגיה ברקמות בתוך 3-4 ימים. כלומר, התגובה העצמית הדלקתית המוגבלת הזו נמצאת תחת שליטה קפדנית של מנגנונים עצמיים.
דלקת חריפה (אקוטית)
סימנים מובהקים של דלקת (Credit: Lawrence,2002)
דלקת חריפה מתבטאת בדרך כלל בסימנים המוכרים של חום, נפיחות, כאב, אדמומיות/אודם ואובדן התפקוד התקין. ללא קשר לסיבת הדלקת, באופן כללי התגובה החריפה כוללת ארבעה שלבים. בשלב הרביעי והסופי, תאי דם לבנים משחררים מתווכים כימיים באזור הדלקת בהתאם לסוג התא המעורב, אופי הגירוי הדלקתי, האזור האנטומי המעורב והשלב במהלך התגובה הדלקתית. מתווכים אלה עשויים לכלול:
- מתווכים שנגזרים מליפידים שומניים (כגון, פרוסטגלנדינים, לויקוטריאנים, אנדוקנבינואידים, גורמים משפעלי טסיות דם).
- מתווכים פפטידיים/חלבוניים (כגון, ציטוקינים וכימוקינים).
- צורוני חמצן פעילים (כגון, סופראוקסיד).
- נגזרות של חומצות אמינו (למשל, היסטמין).
- אנזימים (כגון, אנזימים מפרקי מטריצה).
בדרך כלל המתווכים הדלקתיים ממלאים תפקיד בהגנה על הגוף. עם זאת, כאשר אלה מיוצרים באופן בלתי הולם או בצורה לא מוסדרת הם עלולים לגרום נזק לרקמות ולהוביל למחלות. מתווכים מסוימים מגבירים את התהליך הדלקתי, ואחרים עלולים לצאת מהאזור הדלקתי אל מחזור הדם ולהפעיל השפעות מערכתיות.
ניתן לחלק את התגובה הדלקתית החריפה גם לשני שלבים: ייזום ופתרון. בשלב הייזום, תנועה של לויקוציטים ממחזור הדם יוצרים תפליטי דלקת שנצפו באופן מסורתי כשדה קרב. המגיבים הראשונים, נויטרופילים (PMN – Poly-Morphonuclear Neutrophils) מסתערים במה שנקרא 'נהירה כימית' (chemotaxis) לכיוון המזהם, ויחד עם תאים אחרים (לויקוטריאנים) יוצרים תפליט דלקתי. האירועים העיקריים בשלב הפיתרון הם בלימת הפעילות נוגדת הדלקת וסילוק הפסולת אל מערכת הלימפה (יפורט בהמשך).
דלקת כרונית
באופן כללי, ניתן להתייחס לדלקת כרונית כדלקת חריפה שחרגה מגבולותיה. דלקת מפרקים שגרונית (Rheumatoid Arthritis), למשל, היא דלקת כרונית שמאופיינת בהישארות והצטברות של תאי דלקת במפרקים סינוביאליים (ברך, מפרקי האצבעות), דבר שמוביל לנזק במפרק. ניתן לראות אובדן של רקמה או תפקוד איבר כתוצאה מתגובה דלקתית לא ראויה גם במחלות אחרות, כגון, מחלות חניכיים דלקתיות, אלצהיימר, מחלות מעי דלקתיות, אלרגיה, אסטמה, דלקת מפרקים ניוונית, סוכרת, מחלות לב וסרטן.
מצבים אחרים שמוגדרים בעלי מאפיינים של דלקת כרונית ברמה נמוכה (low grade inflammation) הם השמנת-יתר (obesity) והזדקנות (inflammaging).
דלקת בשרירי שלד והשימוש בתרופות נוגדות דלקת שאינן סטרואידיות (NSAIDs)
האופי וההיקף של פתרון דלקת חריפה הוא נושא בעל חשיבות קריטית גם בהקשרים של פציעות בשרירי שלד, התאוששות מפעילות גופנית, ומחלות דלקתיות כרוניות שמקורן בשרירים, או שהן משפיעות על שרירים. התערבויות "נוגדות דלקת" השואפות לשלוט בדלקת באמצעות תרופות שחוסמות אותות פרו-דלקתיים שכיחות כיום במאמץ להחיש את התאוששות השרירים אחרי פעילות מזיקה או מאמצת מאד, ולהקל על כאב הקשור לפציעה בשריר שלד. עם זאת, הספרות המדעית אינה תומכת בבירור בתועלת של גישה נוגדת דלקת זו.
בספרות הפרמקולוגית ידוע שאסטרטגיות תרופתיות לחסימת מסלולי מתווכים שומניים פרו-דלקתיים באמצעות תרופות מסוג נוגדי דלקת שאינן סטרואידים NSAIDs פוגעות ברירית הקיבה, ועלולות לגרום לכיב ולדימום במערכת העיכול. הן יכולות לפגוע גם בתפקוד הכלייתי ולגרום לאגירת נוזלים בגוף, ובכך להביא לעליית לחץ הדם. בנוסף, עדויות אחרונות מראות שהן עשויות להיות מנוגדות לאינטואיציה הפיזיולוגית ולבטל באופן בלתי מכוון או לפגוע בפתרון העצמי של הדלקת בזמן, עם השלכות מזיקות על שיפוץ השריר לאחר פציעה.
חומצות השומן אומגה 3 , אומגה 6 ודלקת
חומצות השומן מסוג אומגה 6 ואומגה 3 הן חומצות שומן חיוניות רב-בלתי-רוויות (PUFA) שהגוף לא יכול ליצור בעצמו ולכן אנו צורכים אותן דרך המזון.
חומצות השומן מסוג אומגה 6 מצויות כרכיב שומני בקרום התא. חומצות השומן האלה משמשות כמעוררות דלקת וכנוגדות דלקת (למשל, באמצעות חומצה גמא-לינולאית GLA). הן נפוצות במוצרים מן החי כגון, ביצים ועוף, ובשמנים צמחיים. חומצה לינולאית היא חומצת השומן מסוג אומגה 6 עם שרשרת הפחמנים הקצרה ביותר. היא נפוצה בשמנים צמחיים כגון, שמן חריע, שמן חמניות, שמן תירס, שמן נבט חיטה, ושמן סויה. תאי יונקים, כולל בני אדם, חסרים את האנזים אומגה 3 דסטוראז ולכן אינם יכולים להמיר אומגה 6 לאומגה 3. התוצאה היא שנוצר מצב שבו חומצות השומן מסוג אומגה 3 וחומצות השומן מסוג אומגה 6 מתחרות ביניהן על אותם אנזימים. השתלשלות המאורעות הזו מודגשת בחשיבות היחס שבין אומגה 3 לאומגה 6 בתזונה (יפורט בהמשך).
הרבה נכתב על היתרונות הבריאותיים הפוטנציאליים שקשורים להגדלת הצריכה של אומגה 3 בתזונה, כולל שיפור בבריאות מערכות העצבים, הלב וכלי הדם, והפחתת דלקת. שלושת סוגי חומצות השומן הרב בלתי רוויות מסוג אומגה 3 שמעורבות בפיזיולוגיה של אדם וקשורות באופן מבני הן:
- חומצה אלפא-לינולנית ALA
- חומצה איקוזפנטנואית EPA
- חומצה דוקוזהקסנואית DHA
חומצה אלפא-לינולנית ALA היא בעלת שרשרת פחמנים קצרה יחסית וממנה הגוף מסוגל לייצר את החומצות האחרות באמצעות סדרה של צעדים מטבוליים. DHA היא המוצר הסופי של התארכות שרשרת ה-ALA. למרות שה DHA נמצאת בריכוז הגבוה ביותר במוח וברשתית העין, היא יכולה להימצא בכל קרומי התאים. צריכה של ALA ממקורות צמחיים (כגון, זרעי פשתן, צ'יה, מרווה מרושתת, שמן המפ, אגוזי מלך, שמן קנולה) נחשבת אמצעי פחות יעיל להעשרת ה DHA בתאים. אצות ים (algae) הן מקור ימי-צמחי עשיר ב-DHA. צריכה של EPA ו-DHA מדגי ים צפוני או בתוספים (למשל, סלמון, שמן דגים) עשויה לגרום לעלייה משמעותית בתכולת ה-DHA וה-EPA בתאים.
חומצות השומן החיוניות ממלאות בגוף שני תפקידים עיקריים: הן משתתפות בבניית קרומי התאים, ומשמשות חומרי מוצא לאיקוזנואידים (Eicosanoids).
איקוזנואידים הן מולקולות איתות שמהוות חומר מוצא למתווכי דלקת (פרוסטגלנדינים, לויקוטריאנים, תרומבוקסנים ופרוסטציקלינים). איקוזנואידים ממלאים תפקיד במערכות פיזיולוגיות מגוונות ובתהליכים פתולוגיים כגון, התחלה או עיכוב של דלקת, אלרגיה, חום ותגובות חיסוניות אחרות, תרומה לתפיסת כאב, הסדרה של צמיחת תאים, שליטה בלחץ הדם ואיפנון זרימת הדם האזורית לרקמות. בביצוע תפקידים אלה, איקוזנואידים פועלים לרוב כסוכני איתות המשפיעים על תאי המוצא שלהם, על תאים בסמיכות לתאי המוצא שלהם, או על תפקוד של תאים מרוחקים.
עם האיקוזנואידים העיקריים נמנות:
- חומצה ארכידונית AA – מאומגה 6.
- חומצה איקוזפנטנואית EPA, וחומצה דוקוזהקסנואית ,DHA – מאומגה 3.
האם קיים סיכון מוגבר לדלקת מצריכה גבוהה של חומצה לינולאית מסוג אומגה 6 בשמנים צמחיים?
כבר כמה עשרות שנים ידוע שחומצה לינולאית מסייעת להפחית את רמות הכולסטרול בדם ושהחלפה של שומן רווי בחומצה לינולאית מורידה את הסיכון ללקות במחלות לב. לכן, גופי בריאות גדולים ומומחים רבים ממליצים לצרוך בין 5% ל-10% מסך כל הקלוריות היומיות ממזונות עשירים בחומצה לינולאית.
עם זאת, כמה חוקרים בקהילת מחקר השומנים הביעו חשש שדיאטות עשירות בחומצה לינולאית הן לא בריאות ומקדמות דלקת. הבסיס התיאורטי לדאגה זו ביחס לפעולות הפרו-דלקתיות של חומצה לינולאית כרוך במספר תהליכים מטבוליים משוערים שקשורים זה בזה, כולל:
- חומצה לינולאית מקדמת הצטברות של חומצה ארכידונית AA ברקמה.
- ייצור משופר של איקוזנואידים פרו-דלקתיים שנגזרים מ-AA.
- המרה מופחתת של חומצה אלפא-לינולנית ל-EPA ו/או DHA.
- ייצור מופחת של איקוזנואידים נוגדי דלקת מ-EPA ו-DHA.
הראיות שתמכו בכל שלב בפרדיגמה הזו נבעו בעיקר ממחקרים שנערכו בעכברים ותרביות תאים.
בשנת 2012 התפרסמה הסקירה הראשונה שהתבססה על ראיות מכל הנתונים הקליניים של נבדקים אנושיים אשר התייחסה להשפעת הצריכה של חומצה לינולאית בתזונה על דלקת אצל מבוגרים בריאים. בסקירה נכללו 15 מחקרים שעמדו בקריטריונים. קריטריון ההכללה החשוב ביותר היה שחומצת השומן היחידה מלבד חומצה לינולאית, שהותר לה להיות שונה באופן משמעותי בזמן הניסוי הייתה חומצה אולאית (שמן זית). הסיבה לכך היא שממצאי מחקר מראים שחומצה אולאית לא משפיעה על דלקת. לעומת זאת, הסברה הרווחת היא ששומן רווי מקדם דלקת ואילו אומגה 3 מפחיתה דלקת, ולכן, שינויים בו-זמנית בצריכה של שומן רווי יחד עם חומצה לינולאית עלולים להוביל לפרשנות שגויה של התוצאות. הטרוגניות בין המחקרים האלה מנעה מטא-אנליזה. ללא קשר למגבלה זו, אף אחד מהמחקרים לא דיווח על קשר חיובי מובהק בין צריכה של חומצה לינולאית לבין ריכוזים גבוהים של מגוון רחב של סמני דלקת. נהפוך הוא, לעתים קרובות, צריכה גבוהה של חומצה לינולאית הייתה קשורה למצב דלקתי מופחת בקרב מבוגרים בריאים. בנוסף, תוצאות ממחקר אקראי מבוקר, שפורסם לאחר הסקירה השיטתית, הראה שהגדלת הצריכה של חומצה לינולאית מ-4% ל-13% מסך כל האנרגיה הקלורית הפחיתה סמני דלקת בנבדקים שמנים. באופן לא מפתיע, נבדקים שצרכו שומן רווי בכמות גבוהה יותר מאכילת חמאה, הראו עלייה בסמני דלקת בבדיקות דם.
השאלה החשובה היא מדוע הראיות בניסויים הקליניים בבני אדם לא תומכות בתיאוריה שלפיה חומצה לינולאית בתזונה מקדמת דלקת? אחת הסיבות עשויה להיות שה"פרדיגמה הפרו-דלקתית של חומצה לינולאית" מסתמכת על מודל פשטני מדי של חילוף החומרים של חומצה לינולאית. במקורה, רוב הפעילות הפרו-דלקתית של חומצה לינולאית בתזונה נחשבה תוצאה של הצטברות AA, מהלך שמוביל לייצור-יתר ושחרור של איקוזנואידים מקדמי דלקת, כגון, פרוסטגלנדין E2 ולויקוטריאן B4. סקירה של הספרות הקלינית מ-2011 הצביעה על כך שהגדלת חומצה לינולאית עד פי 6 במסגרת תזונה מערבית טיפוסית לא הביאה לעליית רמות ה-AA ברקמות. באופן מפתיע, במחקר אחר, הפחתת כמויות החומצה לינולאית עד 10% בקבוצת נבדקים, לא השפיעה על ה-AA במדדים ביחס לקבוצת הביקורת.
כיום, הדגש השתנה, ואלה אשר תומכים בהפחתה גדולה בכמויות החומצה הלינולאית בתזונה מתרכזים בהשפעות השליליות האפשריות והקשר למצבי דלקת שיש למופעים השונים של חומצה לינולאית שעברה תהליכי חימצון.
על אף הרחבת הידע הקיים היום לגבי תוצרי הפירוק של חומצה לינולאית, הבנת הפעילות הביולוגית ותפקידיהם הפיזיולוגיים של כל אחד מתוצרי הפירוק האלה נותר חלקי.
גילוי ה'מתווכים השומניים המתמחים בפתרון דלקת' (SPMs)
תרשים סכמטי של פעילות המתווכים השומניים המתמחים בפתרון דלקת בכלי דם (Credit: Spite & Serhan ,2010)
היות שהפעלה מתמשכת של מערכת החיסון הנרכשת היא הכוח המניע מאחורי דלקת כרונית, חשוב לזהות "סימני עצור" שקיימים בנגעים דלקתיים בעלי יכולת להגבלה עצמית ופיתרון. אותות אלה עשויים לשמש בטיפול רפואי כדי לשלוט על הפעלת התגובה החיסונית הנרכשת והמעבר מדלקת חריפה לכרונית, כאשר האותות עשויים להיעדר או להשתבש. בחיפוש אחר מטרה זו, ובנוסף לראיות ששימוש ממושך בתרופות נוגדות דלקת עלול להיות מזיק, מחקרים שנעשו לאחרונה על מנגנונים נוגדי דלקת של מערכת החיסון המולדת הקשורים לפתרון עצמי של דלקת מוגבלת הראו כי למתווכים שומניים מסוימים מקדמי-פיתרון שמיוצרים באופן טבעי בגוף עשוי להיות תפקיד מכריע בריפוי דלקת.
סוג חדש זה של מתווכים שומניים פותרי דלקת נקרא 'מתווכים מתמחים בפתרון דלקת' (Specialized Pro-resolving Mediators- SPMs) המתווכים השומניים הללו מיוצרים בגוף מחומצות השומן מסוג אומגה 3 ואומגה 6. תפקידם העיקרי בשלב פיתרון הדלקת הוא לעצור אותה בזמן כדי למנוע הרס של הרקמה.
- ליפוקסינים (lipoxins) – מיוצרים מ AA (אומגה 6).
- רזולבינים (resolvins) – מיוצרים מ EPA (אומגה 3).
- פרוטקטינים (protectins) – מיוצרים מ DHA (אומגה 3).
- מארזינים (maresins) – מיוצרים מ DHA (אומגה 3).
המדובר במסלולי ייצור של חומרים ביולוגיים חדשים שפועלים בדומה להורמונים מקומיים לפרק זמן קצר ובסמוך לאתר הייצור. כל אחד מהמתווכים הללו מיוצר באופן זמני על ידי 'תפליטי דלקת פותרניים' (resolving exudates) ומבצע פעולות שונות על מנת לאזן את הגוף (חזרה להומאוסטזיס). הם מעוררים מנגנונים נוגדי דלקת רבי עוצמה ומנגנוני פיתרון חדשים גם ברמה של שעתוק ותרגום גנים כדי להאיץ סילוק של חיידקים. על אף שהם מיוצרים כדי לפתור דלקת חריפה שנתפסה בעבר כתהליך פסיבי של דילול המזהם, כעת מתברר שהמתווכים השומניים הם מבנים אקטיביים משומרים אשר מעורבים בהגנה נגד חיידקים, כאב, ריפוי פצעים והתחדשות רקמות, סרטן, רבייה, וקוגניציה.
הפעילות פותרת הדלקת של המתווכים השומנים היא תוצאה של עצירת הנהירה הכימית של נויטרופילים אל אתר הדלקת; קידום התאבדות של נויטרופילים יחד עם המזהם (אפופטוזיס נויטרופילי); גיוס מונוציטים. מונוציטים אלה מתמיינים למקרופאגים אשר בולעים ביעילות את הנויטרופילים האפופטוטיים ועוזבים את אזור הדלקת באמצעות מערכת הלימפה.
התפיסה החדשה שפתרון הדלקת אינו מסתכם רק בהיעדר דלקת אלא הוא תהליך מורכב שכרוך בסדרת צעדים מתוכנתים, התקבלה רק לאחרונה. מחקרים בבני אדם הראו כי לפעולות נוגדות הדלקת ופותרות הדלקת של חומצות השומן מסוג אומגה 3 ואומגה 6 ונגזרותיהן יש רלוונטיות קלינית.
בסיכומו של דבר
לשומנים בתזונה יש השפעה גדולה על בריאות האדם, אך בשלב הזה לא ברור כיצד הם עלולים להשפיע על מצב של דלקת. ממצאי מחקר עדכניים מעידים על כך שחיידקי המעיים (מיקרוביום) הם גורם חשוב שיש לקחת בחשבון בהקשר הזה.
תמונות: dreamstime
מקורות
The Resolution Code of Acute Inflammation: Novel Pro-Resolving Lipid Mediators in Resolution, Serhan et al., 2015
Omega-3 fatty acids and inflammatory processes: from molecules to man. Calder 2017
The Science of Fatty Acids and Inflammation. Kevin L Fritsche 2015.
התועלת והסכנה שבתרופות נוגדות דלקת, ד"ר רוני וייס-הרצפלד, אתר קופ"ח הכללית.
ויקיפדיה
