ההזדקנות באדם מתחילה אחרי העשור השלישי והיא קשורה בדרך כלל להצטברות של שינויים פיזיים, פסיכולוגיים וחברתיים שמובילים לירידה כללית בבריאות, צמצום הניידות (גורם קריטי המשפיע על התפקוד ואיכות החיים), והופעתן של מחלות רבות הקשורות לגיל כולל, טרשת עורקים, מחלות לב, יתר לחץ דם, סרטן, דלקת פרקים, קטרקט, מחלת אלצהיימר, וסוכרת סוג 2. למרות מחקר אינטנסיבי, המנגנונים העומדים בבסיס השינויים תלויי הגיל עדיין לא לגמרי ברורים.
במהלך השנים 1950-1940 התגלתה לראשונה הפונקציה הביוכימית האוטונומית של המיטוכונדריון (ברבים – מיטוכונדריה) – אברון המצוי בציטופלזמה של כמעט כל התאים האיקריוטיים, וכן תהליכי הנשימה התאית (Cellular Respiration), כלומר, ייצור של אנרגיה כימית המשתחררת עם פירוקם של פחמימות, חומצות שומן וחומצות אמינו שמגיעים מהמזון אותו אנו אוכלים – בתהליך של מטבוליזם חמצוני. בשל כך נקרא המיטוכונדריון לעיתים קרובות, "תחנת הכוח" של התא.
הופעת הביולוגיה המולקולרית בשנת 1980 הובילה לגילויים הראשונים על פגמים ומוטציות שמקורם במיטוכונדריה וגורמים למחלות גנטיות נדירות אצל ילדים. יתר על כן, בעקבות מחקרים מתקדמים יותר בבעלי חיים ומחקרים קליניים מהשנים האחרונות, הולך ומצטבר גוף ראיות רחב המצביע על כך שהמיטוכונדריה ממלאים תפקיד קריטי במספר מחלות ניווניות נפוצות בבני אדם כגון, מחלות הקשורות להזדקנות, סרטן וסוכרת.
מבוא קצר על המיטוכונדריון ותפקידיו
המיטוכונדריון הוא אחד מאברוני התא הרבים המיוחדים בתאים איקריוטים, מהסוג שמרכיב פטריות, צמחים, בעלי חיים ובני אדם. זהו אברון דינמי אשר מרבה לנוע לאט בציטופלסמה לאזורים שונים של התא בהתאם לפעילות. הצורה והגודל של המיטוכונדריון משתנים מאוד ונשלטים על ידי תהליכי איחוי וביקוע (fusion and fission), כמו גם המבנה הפנימי שלו שמשתנה בתגובה למצבו הפיזיולוגי.
המיטוכונדריון מכיל כמות קטנה של דנ"א המקודד מידע ליצירת כמה סוגי חלבונים ורנ"א יחודי. עם זאת, רוב החלבונים המשמשים לתפקודי המיטוכונדריון מקודדים בדנ"א של גרעין התא, מסונתזים במקום אחר בתא ולאחר מכן נכנסים אל המיטוכונדריון.
צורתו הטיפוסית של המיטוכונדריון היא של שלפוחית מוארכת מלאת נוזל, בעלת שתי שכבות – קרום חיצוני וקרום פנימי. הקרום הפנימי מתאפיין בקפלים ומחיצות כמו בקונכיה, שנקראים קריסטה (cristae). מבנה זה מגדיל באופן דרמטי את פני השטח שעליהם מתרחשות תגובות כימיות. לקריסטה מחוברים חלקיקים קטנים המכילים אנזימים. אנזימים אלה ואחרים המומסים בנוזל בתוך המיטוכונדריון, שנקרא מטריקס (matrix), שולטים בתגובות כימיות רבות אשר משחררות אנרגיה מגלוקוז וחומרי מזון אחרים בתהליך של זרחון חמצוני (Oxidative Phosphorylation). המיטוכונדריון לוכד ומעביר את האנרגיה שזה עתה שוחררה לתוך קשרים כימיים מיוחדים של מולקולת אדנוזין טריפוספט (ATP). מולקולות ה-ATP הן מולקולות ניידות אשר פועלות כסוג של "מטבע אנרגיה" עבור כל המרכיבים הפונקציונליים של הפעילות הכוללת של התא.
בתמונה: מיטוכונדריה מרקמת ריאות של יונקות מציגים את הקרומים והמטריקס שלהם כפי שנראה במיקרוסקופ אלקטרונים (צילום: Louisa Howard).
בתא טיפוסי יש כ-1,700 מיטוכונדריה, אך ברקמות עם דרישות אנרגטיות גבוהות מאוד יש אלפי מיטוכונדריה. בתאי שריר שלד, למשל, יש מיטוכונדריה רבים. תאי שריר הם ענקיים ולכן חולשת שרירים היא תסמין נפוץ של מחלות המשפיעות על המיטוכונדריה. תסמיני ה"מיופטיות של המיטוכונדריה" כוללים, אי-סבילות לפעילות גופנית ושרירים חלשים ורפויים. למספר תאים, כגון תאי דם אדומים, אין מיטוכונדריה.
מאפיינים מרכזיים של המיטוכונדריון
- מכיל גנום משלו: דנ"א מיטוכונדריאלי (mtDNA).
- בבני אדם, הגנום המיטוכונדריאלי עובר בירושה רק מהאם.
- תוכן המיטוכונדריון מותאם לפי צרכי האנרגיה של רקמות שונות.
- מסדיר ייצור של הורמוני מין סטרואידים.
- ממלא תפקיד הגנה קריטי בהפעלת מנגנון התאבדות תאים (אפופטוזיס).
- ממלא תפקידים מרכזיים ביצור חום הגוף (תרמוגנזה).
- מייצר צורוני חמצן פעילים (Reactive Oxygen Species – ROS) כתוצר לוואי טבעי של מטבוליזם חמצוני. צורוני חמצן פעילים ממלאים תפקידים חשובים בשמירה על יציבות הסביבה הפנימית של הגוף (הומאוסטזיס) ואיתות תא.
- חיוני לתפקוד יעיל של המוח ומערכת העצבים המרכזית, בשל הצריכה האנרגטית הגבוהה.
כיום ידוע שהמיטוכונדריה מבצעים תפקידים חיוניים רבים מעבר ליצור אנרגיה, ומשפיעים על רוב תחומי הביולוגיה של התא והרפואה.
סרטון האנימציה מסביר את התהליך המורכב של זרחון חמצוני במיטוכונדריה.
עלייתה של המיטוכונדריה במחקר הרפואי
מדעני ביו-רפואה על פני תחומי מחקר שונים שנפגשו לעתים קרובות "באקראי" עם המיטוכונדריה בשלב זה או אחר דרך ההתפתחות הטבעית של תוכנית המחקר שלהם, כמו גם גילויים אחרונים של מנגנונים פיזיולוגיים פתולוגיים בלתי צפויים המערבים אברון זה בתחומי רפואה שונים, עשויים להסביר את העובדה שהמיטוכונדריה קיבלו תשומת לב גוברת בעשורים האחרונים. לטענת חוקרים, ניתן לייחס את תשומת הלב הגוברת לביולוגיה של המיטוכונדריה והרלוונטיות הגוברות שלהם ברפואה המודרנית למסלולי מפתח של איתות תאים ותהליכים ביולוגיים המתכנסים כולם לתוך המיטוכונדריון.
מנגנונים חדשים של מחוללי פתולוגיות מיטוכונדריאליות הולכים ונחשפים במספר תחומי רפואה כולל, גנטיקה, אונקולוגיה, נוירולוגיה, אימונולוגיה, ורפואה דחופה.
המיטוכונדריה עוברים שינויי צורה דינמיים בהתאם לתפקוד, מתקשרים אלה עם אלה, מסדירים התבטאות גנים בתוך גרעין התא, מווסתים קשרים סינפטיים בתוך המוח, משחררים מולקולות שתורמות להתמרה של תאים נורמלים לתאים סרטניים, גורמים לתגובות דלקתיות מערכתיות, ומשפיעים על הסדרת מערכות פיזיולוגיות מורכבות.
תיפקודים מיטוכונדריאליים מווסתים גם פעילות הורמונלית-עצבית. למשל, עכברים עם מומים שונים במיטוכונדריה שהושמו תחת לחץ פסיכולוגי הגיבו בהפרשת הורמוני דחק (קורטיזול, קטכולאמינים), התבטאות גנים בהיפוקמפוס (אזור במוח שקשור לרגש, זיכרון ולמידה), ובתגובות מטבוליות לדחק. השפעה זו היוותה הוכחה כי שיבושים במיטוכונדריה משפיעים על רמות תפקוד מרובות, מהאברון עד לאורגניזם השלם. התופעות המיטוכונדריאליות המערכתיות הללו עשויות לתרום להידרדרות רב-מערכתית הקשורה למצבי דחק כרוניים או חוזרים ונשנים, ובכך לעצב את העמידות והפגיעות של האורגניזם אל מול לחצים שונים.
הגנום המיטוכונדריאלי ומחלות ניווניות של המוח הקשורות להזדקנות
בשנת 1960 התגלה כי למיטוכונדריה יש דנ"א ורנ"א משלהם וכי יש להם את היכולת לסנתז חלק מהחלבונים שלהם עצמם. הסתבר שהגנום המיטוכונדריאלי או הדנ"א המיטוכונדריאלי (mtDNA) בתאי הגוף של בני אדם הוא למעשה, מאובן מולקולרי, שריד לחיידק חד-תאי קדום שהתיישב דרך קבע בתוך תאים איקריוטים קדמונים לפני כ-1.5 מיליארדי שנים. יחסי הגומלין הללו – האנדו-סימביוזה – העניקה הגנה ומזון לחיידק המיטוכנדריאלי ואילו התא האיקריוטי קיבל כמות גדולה של אנרגיה זמינה. אולם, בניגוד למאובנים, הדנ"א המיטוכונדריאלי איבד את עצמאותו אך לא את אורח חייו והוא משמר את תיפקודו תחת בקרת העל של גנום גרעין התא. נתוני מחקר מצטברים והולכים מעידים על כך שפגמים בגנום המיטוכונדריאלי נמצאים בבסיס מצבים פתולוגיים רבים ומגוונים.
זרימת האנרגיה דרך גופנו – הביו-אנרגיה – מתווכת על ידי המיטוכונדריה. גרסאות של הגנום המיטוכונדראלי שעוברות בירושה ו/או באפיגנטיקה קובעות את הקיבולת האנרגטית הראשונית שלנו. יחד עם זאת, ההצטברות של מוטציות של הגנום המיטוכונדראלי בתאי גוף הקשורות להזדקנות שוחקת את זרימת האנרגיה ומובילה למחלות.
תיפקודי המוח ומערכת העצבים המרכזית תלויים מאד בתפקוד יעיל של המיטוכונדריה, שכן לרקמת המוח יש ביקוש גבוה לאנרגיה. המיטוכונדריה מעורבים באספקת ATP לתאים באמצעות זרחון חמצוני ויצור של צורוני חמצן פעילים. מצבי עקה חמצונית (Oxidative Stress) משקפים חוסר איזון בין הביטוי המערכתי של צורוני חמצן פעילים והיכולת של התא לטהר בקלות את עודף תוצרי הלואי הפעילים או לתקן את הנזק שנוצר באמצעות תהליך שנקרא חמצון-חיזור (Redox). שיבושים בתהליך החמצון-חיזור הנורמלי של תא יכולים לגרום לתופעות רעילות דרך היצור של רדיקלים חופשיים, הפוגעים בכל מרכיבי התא, כולל חלבונים, שומנים, ודנ"א.
מוטציות בדנ"א המיטוכונדריאלי, ייצור ונוכחות עודפת של צורוני חמצן פעילים וכן גורמים סביבתיים עשויים לתרום לכשל אנרגטי ולהוביל למחלות נוירולוגיות ניווניות. הפרעות מטבוליות נדירות רבות נקשרו לשיבושים בתפקוד המיטוכונדריה. יותר מ-300 מוטציות פתוגניות של הדנ"א המיטוכונדריאלי מערבות חלבונים שמסדירים זירחון חמצוני ואת השלמות המבנית של המיטוכונדריה, וגם תוארו במחלות נוירולוגיות ניווניות ממקור גנטי מולד.
תהליכים ביו-אנרגטיים פגומים בשילוב עקה חמצונית בדרך כלל נמצאים בבסיס מחלות נוירולוגיות ניווניות הקשורות להזדקנות למשל, פרקינסון, אלצהיימר, הנטינגטון, וניוון שרירים (ALS).
ישנן ראיות מוצקות לכך שבמחלות ראשוניות של המיטוכונדריה ובמחלות נוירולוגיות ניווניות, שיבושים בתפקוד המיטוכונדריה מתרחשים מוקדם ויש להם תפקיד מרכזי בהיווצרות המחלות. מכנה משותף למחלות אלו, כמו גם לגרסה הטיפוסית של טרשת נפוצה (MS) הוא ניוון אקסונלי (ניוון של סיב העצב המשמש כשלוחה של תא העצב). בנוסף, כבר צוין בעבר כי שיבושים בתפקוד המיטוכונדריה מקדמים נזק או אובדן של אקסונים בטרשת נפוצה וב-ALS. האקסונים פגיעים מאוד בשל הדרישות מטבוליות הגבוהות שלהם ואורכם החריג, דבר שהופך אותם רגישים לנזק חמצוני, איסכמיה (הגבלה באספקת הדם) ופגמים מטבוליים.
ידע נצבר לגבי היבטים ביו-אנרגטיים של מחלות בבני אדם מספק הזדמנויות חדשות לאבחון, טיפול, מניעה ומאפשר חיבור בין תחומים שונים של הרפואה למציאת פתרונות טיפול בנושא החשוב הזה.
תמונות: dreamstime, ויקיפדיה
מקורות:
Bioenergetic Origins of Complexity and Disease, Wallace 2001
The Rise of Mitochondria in Medicine, Picard et al., 2016
2009 ,The Role of Mitochondria in Apoptosis, Wang et al
The Role of Mitochondria in Neurodegenerative Diseases: Mitochondria as a Therapeutic Target in Alzheimer’s Disease, P. Hemachandra Reddy, 2009
http://davidson.weizmann.ac.il
Pioglitazone halts axonal degeneration in a mouse model of X-linked adrenoleukodystrophy
Laia Morató et al., 2013
https://www.helsinki.fi/en/news/mitochondrial-dysfunction-is-the-root-cause-of-many-complex-diseases
Functions and Dysfunctions of Mitochondrial Dynamics, Scott A. Detmer and David C. Chan, 2007
Multiple Roles of Mitochondria in Aging Processes, M. CEDIKOVA el al., 2016
